Thích nghi thần kinh và dung nạp thuốc

Thích nghi thần kinh đề cập đến những thay đổi phân tử, tế bào và khớp thần kinh kéo dài mà não trải qua để đáp ứng với việc tiếp xúc thuốc lặp đi lặp lại. Những thích nghi này là cơ sở của sự dung nạp thuốc—nhu cầu liều lượng lớn hơn để đạt được cùng một hiệu quả—và sự phụ thuộc, và chúng giúp giải thích cách não được định hình lại trong quá trình nghiện.

Definition

Thích nghi thần kinh là tập hợp các thay đổi bù trừ và không thích nghi trong cấu trúc thần kinh, tín hiệu và tính dẻo khớp thần kinh được tạo ra bởi việc tiếp xúc thuốc lặp đi lặp lại; dung nạp là sự giảm hiệu quả của thuốc ở một liều lượng nhất định, đòi hỏi phải tăng liều để tái tạo hiệu quả ban đầu.

Scope

Chủ đề này bao gồm các dạng dẻo thần kinh được huy động bởi việc sử dụng thuốc mãn tính: những thay đổi về thụ thể và tín hiệu, tái cấu trúc khớp thần kinh trong các mạch phần thưởng, các khái niệm về dung nạp, phụ thuộc và nhạy cảm hóa, và sự dịch chuyển allostatic trong điểm đặt phần thưởng. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và không phải là hướng dẫn lâm sàng về liều lượng hoặc quản lý cai nghiện.

Core questions

• Những thay đổi tế bào và khớp thần kinh nào xảy ra sau khi tiếp xúc thuốc lặp đi lặp lại?
• Dung nạp, phụ thuộc và nhạy cảm hóa khác nhau về cơ chế như thế nào?
• Điểm đặt phần thưởng của não thay đổi như thế nào khi sử dụng mãn tính?
• Tại sao các thích nghi khác nhau giữa các loại thuốc?

Key concepts

• Dung nạp
• Phụ thuộc thể chất và tâm lý
• Nhạy cảm hóa hành vi
• Tính dẻo khớp thần kinh trong các mạch phần thưởng
• Điều hòa giảm thụ thể và thích nghi tín hiệu
• Điểm đặt phần thưởng allostatic
• Học tập và trí nhớ liên quan đến phần thưởng

Key theories

Allostasis và sự dịch chuyển điểm đặt phần thưởng

Koob và Volkow đề xuất rằng việc sử dụng thuốc mãn tính đẩy não vào một trạng thái allostatic mới trong đó chức năng phần thưởng bị điều hòa giảm và các hệ thống chống phần thưởng được điều hòa tăng, do đó cần nhiều thuốc hơn để cảm thấy bình thường và dung nạp cũng như ảnh hưởng tiêu cực xuất hiện.

Tính dẻo thần kinh theo giai đoạn của nghiện

Kalivas và O'Brien coi nghiện là sự tiến triển qua các giai đoạn dẻo thần kinh—từ những thay đổi cấp tính do thuốc gây ra đến sự tái tổ chức tương đối ổn định của tín hiệu glutamatergic trong các mạch vỏ não-thể vân—điều này củng cố hành vi tìm kiếm thuốc cưỡng chế.

Mechanisms

Việc tiếp xúc thuốc lặp đi lặp lại kích hoạt các thay đổi bù trừ ở nhiều cấp độ: thay đổi số lượng và độ nhạy của thụ thể, thay đổi tín hiệu nội bào và biểu hiện gen, và tái cấu trúc các khớp thần kinh trong các mạch liên quan đến phần thưởng như nhân accumbens và vỏ não trước trán. Hyman và các đồng nghiệp nhấn mạnh rằng thuốc tác động đến cùng các cơ chế học tập và trí nhớ liên quan đến phần thưởng được sử dụng cho các phần thưởng tự nhiên, tạo ra các liên kết bền vững. Những thích nghi này có thể biểu hiện dưới dạng dung nạp (phản ứng giảm đối với một liều lượng nhất định), phụ thuộc (một trạng thái mà việc loại bỏ thuốc gây ra rối loạn), hoặc nhạy cảm hóa (một phản ứng tăng cường đối với một số tác dụng của thuốc). Koob và Volkow mô tả một sự dịch chuyển allostatic trong đó hệ thống phần thưởng bị điều hòa giảm trong khi các hệ thống căng thẳng và chống phần thưởng được huy động, và Kalivas và O'Brien nhấn mạnh tính dẻo glutamatergic trong các đường dẫn vỏ não-thể vân. Các thích nghi cụ thể khác nhau giữa các loại thuốc—ví dụ, thuốc phiện và thuốc kích thần tác động đến các cơ chế khác nhau một phần.

Clinical relevance

Thích nghi thần kinh giải thích tại sao tác dụng của thuốc thay đổi theo thời gian và tại sao sự phụ thuộc phát triển, những khái niệm trung tâm để hiểu về dung nạp và cai nghiện trong khoa học sức khỏe. Mục này mô tả các cơ chế để giáo dục và không phải là cơ sở để định liều hoặc quản lý việc sử dụng thuốc của bất kỳ cá nhân nào.

History

Dung nạp và phụ thuộc đã được công nhận lâm sàng từ lâu trước khi cơ sở thần kinh của chúng được hiểu rõ. Đến cuối thế kỷ XX, khoa học thần kinh phân tử đã tiết lộ những thay đổi do thuốc gây ra trong các thụ thể, chuỗi tín hiệu và biểu hiện gen, và đến những năm 2000, tính dẻo khớp thần kinh trong các mạch phần thưởng—và sự trùng lặp của nó với học tập và trí nhớ—đã trở thành một chủ đề trung tâm. Các mô hình tích hợp như allostasis và tính dẻo thần kinh theo giai đoạn sau đó đã đặt những thích nghi này vào chu trình nghiện rộng lớn hơn.

Debates

Các thích nghi liên quan đến nghiện có được chia sẻ giữa tất cả các loại thuốc không?

Mặc dù tín hiệu phần thưởng dopaminergic là một chủ đề chung, nhưng các thích nghi thần kinh cụ thể và thậm chí cả các hồ sơ hành vi khác nhau giữa các loại thuốc như thuốc phiện và thuốc kích thần, làm phức tạp bất kỳ cơ chế thống nhất đơn lẻ nào.

Key figures

• George Koob
• Nora Volkow
• Eric Nestler
• Steven Hyman
• Peter Kalivas

Seminal works

• koob-2009-neurocircuitry
• hyman-2006
• kalivas-2007

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa dung nạp và phụ thuộc là gì?

Dung nạp là hiệu quả giảm của thuốc ở một liều lượng nhất định, do đó cần nhiều hơn để tái tạo hiệu quả ban đầu; phụ thuộc là một trạng thái não, được tạo ra bởi sự thích nghi thần kinh, trong đó việc ngừng thuốc dẫn đến rối loạn và hội chứng cai.

Nhạy cảm hóa có phải là đối lập của dung nạp không?

Không hoàn toàn. Dung nạp là phản ứng giảm đối với một số tác dụng của thuốc, trong khi nhạy cảm hóa là phản ứng tăng đối với những tác dụng khác; cả hai đều có thể phát triển khi sử dụng lặp đi lặp lại vì các tác dụng khác nhau thích nghi theo các hướng khác nhau.