Di truyền, Đa hình và Mối liên hệ của MHC với Bệnh tật

Vùng MHC của bộ gen người (phức hợp HLA trên nhiễm sắc thể số 6) là phần đa hình nhất trong bộ gen người, với hàng nghìn alen tại các locus chính của nó. Sự đa dạng này tập trung ở các gốc axit amin tạo nên rãnh liên kết peptit, do đó các alen khác nhau trình diện các tập hợp peptit khác nhau. Sự di truyền, biểu hiện đồng trội và mất cân bằng liên kết mạnh mẽ của các gen HLA giải thích cả giá trị của chúng trong việc ghép tạng và nhiều mối liên hệ của chúng với các bệnh tự miễn và bệnh truyền nhiễm.

Definition

Đa hình MHC đề cập đến sự đa dạng alen rất lớn của các locus hòa hợp mô, tập trung ở các gốc tiếp xúc với peptit, được di truyền dưới dạng các haplotype biểu hiện đồng trội và là cơ sở cho sự khác biệt giữa các cá thể trong việc trình diện kháng nguyên và trong các mối liên hệ với bệnh tật.

Scope

Chủ đề này bao gồm tổ chức bộ gen của MHC, các nguồn và sự duy trì tính đa hình của nó, các haplotype và mất cân bằng liên kết, cũng như cơ sở của các mối liên hệ giữa HLA và bệnh tật. Đây là tài liệu tham khảo về di truyền và miễn dịch học và không cung cấp ước tính rủi ro lâm sàng hoặc hướng dẫn cho các cá nhân.

Core questions

• Vùng MHC được tổ chức như thế nào và locus nào mang tính đa hình cao nhất?
• Những lực lượng tiến hóa nào duy trì sự đa dạng alen cực đoan như vậy?
• Mất cân bằng liên kết và haplotype định hình sự di truyền HLA như thế nào?
• Tại sao các alen HLA cụ thể lại có mối liên hệ thống kê với các bệnh cụ thể?

Key concepts

• Phức hợp HLA trên nhiễm sắc thể số 6
• Đa hình alen tập trung ở rãnh peptit
• Biểu hiện đồng trội
• Haplotype và mất cân bằng liên kết
• Chọn lọc cân bằng
• Mối liên hệ HLA-bệnh tật
• Ghép tạng

Key theories

Chọn lọc cân bằng đa dạng MHC

Sự tập trung của tính đa hình ở các gốc liên kết peptit, cùng với các mô hình di truyền quần thể, được giải thích rộng rãi là kết quả của chọn lọc cân bằng (ví dụ như lợi thế dị hợp tử và áp lực mầm bệnh phụ thuộc tần số) duy trì một kho peptit trình diện rộng; đây vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

Mechanisms

Các locus MHC cổ điển mã hóa các phân tử lớp I (HLA-A, -B, -C) và lớp II (HLA-DR, -DQ, -DP), và tính đa hình của chúng tập trung ở các codon quy định các gốc axit amin của rãnh peptit, do đó các alen khác nhau liên kết với các motif peptit khác nhau. Cả hai haplotype của cha mẹ đều được biểu hiện (đồng trội), mở rộng kho peptit mà một cá thể có thể trình diện. Mất cân bằng liên kết mạnh mẽ trên toàn vùng có nghĩa là các tổ hợp alen cụ thể di chuyển cùng nhau dưới dạng các haplotype được bảo tồn, điều này làm phức tạp việc xác định gen nào thúc đẩy một mối liên hệ. Các mối liên hệ thống kê giữa HLA và bệnh tật được cho là phát sinh khi các alen cụ thể làm thay đổi kho peptit được trình diện cho tế bào T, làm sai lệch khả năng dung nạp bản thân hoặc nhận diện mầm bệnh; phần tổng quan về bộ gen khảo sát các cơ chế này và cách giải thích chúng.

Clinical relevance

Di truyền HLA là nền tảng cho việc ghép tạng và giải thích nhiều mối liên hệ bệnh tật đã được ghi nhận và các liên kết phản ứng thuốc bất lợi. Mục này tóm tắt các mối quan hệ ở cấp độ quần thể và gen cho mục đích giáo dục; nó không cung cấp giải thích rủi ro di truyền cá nhân, khuyến nghị phân loại hoặc lời khuyên lâm sàng.

Epidemiology

Nhiều alen HLA cho thấy các mối liên hệ thống kê có thể tái lập với các bệnh tự miễn, truyền nhiễm và các bệnh khác, và MHC luôn nằm trong số các tín hiệu mạnh nhất trong các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ gen về các đặc điểm liên quan đến miễn dịch. Những mối liên hệ này là các mô hình thống kê ở cấp độ quần thể, không phải là yếu tố dự đoán mang tính quyết định cho bất kỳ cá nhân nào.

Evidence & guidelines

Nội dung phản ánh di truyền quần thể và phân tử đã được thiết lập, được tóm tắt trong các bài đánh giá và sách giáo khoa đã được bình duyệt. Các mối liên hệ bệnh tật được báo cáo dưới dạng các phát hiện thống kê; mục này không cấu thành hướng dẫn lâm sàng.

History

MHC lần đầu tiên được định nghĩa thông qua di truyền ghép tạng, sau đó được công nhận là một vùng đơn lẻ, giàu gen, có tính đa hình cao. Khi công nghệ giải trình tự phát triển, danh mục các alen HLA đã tăng lên hàng nghìn, và các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ gen đã liên tục xác định MHC là một locus hàng đầu cho các bệnh qua trung gian miễn dịch. Cách giải thích đã chuyển từ việc lập danh mục các mối liên hệ sang việc tìm hiểu cách trình diện peptit đặc hiệu alen và mất cân bằng liên kết vùng tạo ra chúng.

Debates

Điều gì duy trì tính đa hình cực đoan của MHC?

Lợi thế dị hợp tử, chọn lọc phụ thuộc tần số (do mầm bệnh) và các hiệu ứng chọn bạn tình đều đã được đề xuất; những đóng góp tương đối của chúng vẫn còn đang được tranh luận, và việc làm sáng tỏ chúng trở nên phức tạp do mất cân bằng liên kết mạnh mẽ của vùng này.

Key figures

• Jan Klein
• John Trowsdale
• Julian Knight

Seminal works

• trowsdale-2013
• klein-2000

Frequently asked questions

Tại sao MHC lại đa hình đến vậy?

Hầu hết sự đa dạng của nó nằm ở các gốc tạo thành rãnh liên kết peptit, và chọn lọc ưu tiên trình diện một loạt các peptit mầm bệnh được cho là duy trì nhiều alen trong một quần thể.

Việc mang một alen HLA liên quan đến bệnh có nghĩa là một người sẽ mắc bệnh đó không?

Không. Các liên kết HLA-bệnh tật là các mối liên hệ thống kê được đo lường trên các quần thể; hầu hết những người mang alen rủi ro không phát triển bệnh liên quan, và mục này không phải là cơ sở để dự đoán rủi ro cá nhân.