Mất cân bằng liên kết

Mất cân bằng liên kết là sự liên kết không ngẫu nhiên của các alen tại các locus khác nhau trong một quần thể: khi các alen cụ thể tại các locus gần nhau xuất hiện cùng nhau thường xuyên hơn hoặc ít thường xuyên hơn so với tần số riêng lẻ của chúng dự đoán. Đây là một mô hình ở cấp độ quần thể, khác biệt với liên kết ở cấp độ gia đình, và nó là thuộc tính cho phép các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen sử dụng một tập hợp nhỏ các dấu hiệu để đánh dấu các đoạn bộ gen lớn hơn nhiều.

Definition

Mất cân bằng liên kết (LD) là sự liên kết thống kê giữa các alen tại hai hoặc nhiều locus trong một quần thể, sao cho tần số của một haplotype khác với tích của tần số alen cấu thành; nó được định lượng bằng các thước đo như D, D-prime và r-squared.

Scope

Mục này bao gồm định nghĩa và các thước đo về mất cân bằng liên kết, các yếu tố tạo ra và làm suy yếu nó, sự tổ chức của nó thành các khối haplotype, và việc sử dụng nó trong việc lập bản đồ liên kết các đặc điểm phức tạp. Đây là một chủ đề tham khảo trong di truyền học quần thể và y học, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Mất cân bằng liên kết khác với liên kết di truyền như thế nào?
• Điều gì tạo ra mất cân bằng liên kết và điều gì làm suy yếu nó?
• Nó được đo lường như thế nào, và tại sao cấu trúc của nó lại hình thành các khối haplotype?
• Các nghiên cứu liên kết khai thác mất cân bằng liên kết như thế nào để tìm ra các locus gây bệnh?

Key concepts

• Liên kết alen không ngẫu nhiên
• Các thước đo LD (D, D-prime, r-squared)
• Haplotype và các khối haplotype
• Tái tổ hợp và sự suy giảm của LD
• SNP đánh dấu
• Nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS)

Mechanisms

Mất cân bằng liên kết phát sinh khi một alen mới xuất hiện trên một nền nhiễm sắc thể cụ thể và cả hai được di truyền cùng nhau, và nó được củng cố bởi lịch sử quần thể như thắt cổ chai, pha trộn, trôi dạt và chọn lọc. Tái tổ hợp làm suy yếu LD qua nhiều thế hệ: hai locus càng gần nhau, số lần trao đổi chéo giữa chúng càng ít và sự liên kết của chúng suy giảm càng chậm, do đó LD có xu hướng cao đối với các locus gần nhau và giảm dần theo khoảng cách. Mô hình này được tóm tắt bằng các thước đo bao gồm D, D-prime đã được chuẩn hóa và hệ số tương quan r-squared. Theo kinh nghiệm, bộ gen người được tổ chức thành các khối haplotype có LD nội bộ cao được phân tách bởi các điểm nóng tái tổ hợp, như được ghi nhận bởi Reich et al. (2001) và được lập bản đồ một cách có hệ thống bởi Hiệp hội HapMap Quốc tế (2005). Bởi vì các alen trong một khối có tương quan, một vài SNP đánh dấu có thể nắm bắt hầu hết sự biến đổi, đây là nguyên tắc mà các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen sử dụng để quét bộ gen một cách hiệu quả.

Clinical relevance

Mất cân bằng liên kết là yếu tố giúp các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen trở nên khả thi: một dấu hiệu liên kết không nhất thiết phải là nguyên nhân mà có thể đơn giản là nằm trong LD với biến thể thực sự, vì vậy việc định vị một biến thể gây bệnh đòi hỏi phải lập bản đồ chi tiết trong vùng liên kết. Mục này mô tả cách bằng chứng như vậy được tạo ra và giải thích, và là tài liệu tham khảo, không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Ý tưởng về liên kết alen đã có từ trước các dấu hiệu phân tử, nhưng tầm quan trọng hiện đại của nó tăng lên cùng với dữ liệu biến thể người dày đặc. Reich et al. (2001) đã chỉ ra rằng LD trong bộ gen người kéo dài trên những khoảng cách đáng kể và có cấu trúc, công trình được củng cố bởi Hiệp hội HapMap Quốc tế (2005), đã xây dựng một bản đồ toàn bộ bộ gen về biến thể phổ biến và cấu trúc LD của nó. Slatkin (2008) đã tổng hợp cách LD ghi lại quá khứ tiến hóa và cho phép lập bản đồ y tế, và các bài đánh giá như Hirschhorn và Daly (2005) đã trình bày cách LD làm nền tảng cho các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen về các đặc điểm phức tạp.

Debates

Liệu một liên kết dựa trên LD có xác định được biến thể gây bệnh không?

Bởi vì các nghiên cứu liên kết phát hiện các dấu hiệu trong LD với biến thể thực sự chứ không phải bản thân biến thể, một liên kết thống kê định vị một vùng nhưng bản thân nó không chứng minh biến thể nào là nguyên nhân; cần có nghiên cứu lập bản đồ chi tiết và chức năng để giải quyết vấn đề này.

Cấu trúc quần thể làm nhiễu liên kết như thế nào?

Sự khác biệt về tần số alen giữa các quần thể con có thể tạo ra liên kết bắt chước LD với bệnh, vì vậy cần có các phương pháp tính đến cấu trúc quần thể để tránh các phát hiện sai lệch.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Mất cân bằng liên kết khác với liên kết di truyền như thế nào?

Liên kết là sự di truyền cùng nhau của các locus trong các gia đình qua một hoặc một vài thế hệ, trong khi mất cân bằng liên kết là sự tương quan ở cấp độ quần thể của các alen được hình thành và suy yếu qua nhiều thế hệ; các locus có thể liên kết nhưng ít thể hiện LD, và ngược lại.

Tại sao mất cân bằng liên kết suy giảm theo khoảng cách?

Tái tổ hợp qua nhiều thế hệ phá vỡ các liên kết giữa các alen, và vì các trao đổi chéo thường xuyên hơn giữa các locus xa nhau, LD thường yếu hơn khi hai locus càng xa nhau.