Tính không đồng nhất Locus di truyền

Tính không đồng nhất locus (di truyền) là tình huống trong đó các đột biến ở các gen khác nhau đều có thể gây ra cùng một rối loạn lâm sàng. Do đó, cùng một bệnh có thể nhận biết được có thể là kết quả của các khiếm khuyết tại bất kỳ locus riêng biệt nào, thường là do các gen đó hoạt động trong một con đường hoặc cấu trúc chung.

Definition

Tính không đồng nhất locus (một dạng của tính không đồng nhất di truyền) là sự tạo ra cùng một rối loạn hoặc một rối loạn tương tự về mặt lâm sàng do các đột biến tại hai hoặc nhiều locus di truyền khác nhau, trái ngược với tính không đồng nhất alen, nơi các biến thể nằm trong một gen duy nhất.

Scope

Mục này định nghĩa tính không đồng nhất locus, đối chiếu nó với tính không đồng nhất alen, giải thích tại sao nó phát sinh từ các con đường sinh học chung và ghi nhận ý nghĩa của nó đối với việc lập bản đồ và xét nghiệm gen. Đây là một chủ đề khái niệm trong các rối loạn đơn gen và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào các đột biến ở các gen khác nhau có thể gây ra cùng một bệnh?
• Tính không đồng nhất locus khác với tính không đồng nhất alen như thế nào?
• Tại sao các gen trong một con đường chung lại hội tụ thành một kiểu hình?
• Tính không đồng nhất locus có ý nghĩa gì đối với việc lập bản đồ và xét nghiệm gen?

Key concepts

• Nhiều gen gây bệnh cho một kiểu hình
• Các con đường và phức hợp sinh học chung
• Sự khác biệt với tính không đồng nhất alen
• Các biến chứng đối với việc lập bản đồ liên kết
• Sự hội tụ kiểu hình

Mechanisms

Khi một số sản phẩm gen hợp tác trong cùng một con đường, bào quan hoặc cấu trúc, việc phá vỡ bất kỳ sản phẩm nào trong số đó có thể làm suy yếu chức năng chung và tạo ra một kiểu hình tương tự, tạo ra tính không đồng nhất locus. Sự hội tụ này là lý do tại sao một chẩn đoán lâm sàng duy nhất có thể tương ứng với nhiều gen gây bệnh. Bệnh viêm võng mạc sắc tố, được Hartong và các đồng nghiệp đánh giá, là một ví dụ điển hình, với bệnh phát sinh từ các đột biến trong một số lượng lớn các gen ảnh hưởng đến chức năng tế bào cảm quang. Tính không đồng nhất locus trong lịch sử đã làm phức tạp các nỗ lực lập bản đồ gen gây bệnh bằng cách liên kết, bởi vì việc gộp các gia đình có cùng chẩn đoán nhưng các locus gây bệnh khác nhau làm loãng tín hiệu. Khung của Wilkie về cơ chế đột biến bổ sung cho điều này bằng cách chỉ ra rằng các biến thể của các gen khác nhau có thể hoạt động thông qua các con đường chức năng tương đương.

Clinical relevance

Tính không đồng nhất locus là lý do tại sao việc chẩn đoán nguyên nhân phân tử của một rối loạn được xác định lâm sàng có thể yêu cầu xét nghiệm nhiều gen, thường thông qua các bảng gen hoặc giải trình tự rộng hơn. Nó được trình bày ở đây để giải thích sự phức tạp của gen gây bệnh và không phải là cơ sở để lựa chọn xét nghiệm hoặc quản lý bất kỳ cá nhân nào.

History

Khi các gia đình có cùng chẩn đoán được lập bản đồ vào những năm 1980 và 1990, rõ ràng là một rối loạn lâm sàng có thể được lập bản đồ đến các vị trí nhiễm sắc thể khác nhau ở các gia đình khác nhau, thiết lập tính không đồng nhất locus như một hiện tượng được công nhận. Bệnh viêm võng mạc sắc tố trở thành một ví dụ nổi bật khi nhiều gen gây bệnh được xác định, và việc lập danh mục các chuỗi kiểu hình trong OMIM đã biến tính không đồng nhất locus thành một yếu tố cân nhắc tiêu chuẩn trong di truyền học lâm sàng.

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Tính không đồng nhất locus khác với tính không đồng nhất alen như thế nào?

Tính không đồng nhất locus có nghĩa là các gen khác nhau gây ra cùng một rối loạn; tính không đồng nhất alen có nghĩa là các đột biến khác nhau trong một gen gây ra nó.

Tại sao tính không đồng nhất locus làm cho việc lập bản đồ gen khó khăn hơn?

Nếu các gia đình có cùng chẩn đoán thực sự có các gen gây bệnh khác nhau, việc kết hợp chúng trong phân tích liên kết sẽ trộn lẫn các tín hiệu từ các locus khác nhau và có thể che khuất vị trí thực sự.