Lập trình bào thai và DOHaD

Lập trình bào thai, được chính thức hóa trong khuôn khổ Nguồn gốc Phát triển của Sức khỏe và Bệnh tật (DOHaD), cho rằng các điều kiện trong các giai đoạn quan trọng của sự phát triển trước sinh và đầu đời — đặc biệt là dinh dưỡng — định hình sinh lý học của một cá nhân và nguy cơ mắc bệnh mãn tính lâu dài. Các cơ chế biểu sinh là một ứng cử viên hàng đầu cho việc môi trường sớm thoáng qua trở thành một phần của sinh học bền vững như thế nào.

Definition

Lập trình bào thai (DOHaD) là quá trình mà các điều kiện môi trường trải qua trong các giai đoạn nhạy cảm của sự phát triển trước sinh và sau sinh sớm gây ra những thay đổi dai dẳng về cấu trúc, sinh lý và điều hòa gen, ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với bệnh tật trong cuộc sống sau này, với sự sửa đổi biểu sinh được đề xuất là một cơ chế trung gian quan trọng.

Scope

Mục này bao gồm nguồn gốc dịch tễ học của khái niệm DOHaD, giả thuyết kiểu hình tiết kiệm, vai trò của các giai đoạn phát triển quan trọng và bằng chứng biểu sinh liên kết các phơi nhiễm trước sinh với sự khác biệt về methyl hóa sau này. Nó coi lập trình bào thai là một chủ đề cơ chế và dịch tễ học; nó không phải là lời khuyên trước sinh hoặc lâm sàng.

Core questions

• Các điều kiện trước sinh định hình nguy cơ mắc bệnh ở người trưởng thành như thế nào?
• Các giai đoạn quan trọng mà quá trình lập trình xảy ra là gì?
• Các dấu hiệu biểu sinh có làm trung gian cho mối liên hệ giữa môi trường sớm và bệnh tật sau này không?
• Các tác động lập trình được tách biệt khỏi các ảnh hưởng di truyền và sau sinh như thế nào?

Key concepts

• Nguồn gốc Phát triển của Sức khỏe và Bệnh tật (DOHaD)
• Giả thuyết kiểu hình tiết kiệm
• Các giai đoạn quan trọng và nhạy cảm
• Phản ứng thích nghi dự đoán
• Suy dinh dưỡng và thừa dinh dưỡng trước sinh
• Methyl hóa khác biệt dai dẳng

Mechanisms

Khuôn khổ DOHaD đề xuất rằng một cơ thể đang phát triển điều chỉnh sinh lý của nó theo các tín hiệu từ môi trường trong tử cung, và sự không phù hợp giữa dự đoán sớm trong đời và môi trường sau này làm tăng nguy cơ mắc bệnh (Gluckman et al., 2008). Giả thuyết kiểu hình tiết kiệm đặc biệt liên kết tình trạng suy dinh dưỡng bào thai với những thay đổi vĩnh viễn trong các mô chuyển hóa, tạo tiền đề cho bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh chuyển hóa (Hales & Barker, 2001). Các dấu hiệu biểu sinh cung cấp một bộ nhớ phân tử tiềm năng: ở những người sống sót sau Nạn đói mùa đông Hà Lan, phơi nhiễm nạn đói trước sinh có liên quan đến sự methyl hóa DNA khác biệt dai dẳng tại locus IGF2 được in dấu hàng thập kỷ sau đó, với các tác động phụ thuộc vào thời điểm phơi nhiễm trong thai kỳ (Heijmans et al., 2008; Feil & Fraga, 2012).

Clinical relevance

DOHaD cung cấp thông tin về cách các điều kiện đầu đời được hiểu là các yếu tố quyết định lâu dài của sức khỏe cộng đồng và cung cấp cơ sở khái niệm cho tư duy y tế công cộng định hướng phòng ngừa. Mục này mô tả các cơ chế và bằng chứng và không cung cấp các khuyến nghị trước sinh, dinh dưỡng hoặc lâm sàng cho các cá nhân.

Epidemiology

Bằng chứng nền tảng là dịch tễ học, liên kết cân nặng khi sinh thấp và suy dinh dưỡng trước sinh với bệnh tim mạch và chuyển hóa sau này trên các nhóm đối tượng, với các thí nghiệm tự nhiên như Nạn đói mùa đông Hà Lan cung cấp phơi nhiễm với một nạn đói riêng biệt (Hales & Barker, 2001; Heijmans et al., 2008). Các nghiên cứu phân tử bổ sung các mối liên hệ giữa phơi nhiễm trước sinh và sự khác biệt về methyl hóa DNA, mặc dù việc quy kết bệnh tật sau này cụ thể cho sự trung gian biểu sinh vẫn đòi hỏi phương pháp luận (Gluckman et al., 2008; Feil & Fraga, 2012).

History

Lĩnh vực này phát triển từ những quan sát dịch tễ học của David Barker liên kết cân nặng khi sinh thấp với bệnh tim mạch sau này, được chính thức hóa với Hales trong giả thuyết kiểu hình tiết kiệm (Hales & Barker, 2001). Gluckman và các đồng nghiệp đã mở rộng điều này thành khuôn khổ DOHaD (2008), và nhóm đối tượng Nạn đói mùa đông Hà Lan đã cung cấp hỗ trợ phân tử bằng cách liên kết một nạn đói trước sinh riêng biệt với sự khác biệt methyl hóa dai dẳng (Heijmans et al., 2008).

Debates

Các dấu hiệu biểu sinh có thực sự làm trung gian cho quá trình lập trình, hay chúng chỉ là các yếu tố tương quan?

Mặc dù các phơi nhiễm trước sinh có liên quan đến sự khác biệt methyl hóa sau này, nhưng việc xác định rằng các dấu hiệu này gây ra bệnh tật một cách nhân quả — thay vì chỉ đi kèm với nó — đòi hỏi bằng chứng theo chiều dọc và cơ chế vẫn đang được tích lũy.

Key figures

• David Barker
• C. Nicholas Hales
• Peter Gluckman
• Mark Hanson
• Bastiaan Heijmans
• L. H. Lumey

Seminal works

• hales-barker-2001
• gluckman-2008
• heijmans-2008

Frequently asked questions

Giả thuyết Barker là gì?

Đây là đề xuất, từ công trình dịch tễ học của David Barker, rằng sự phát triển kém của thai nhi và suy dinh dưỡng trong tử cung lập trình những thay đổi lâu dài làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và chuyển hóa ở tuổi trưởng thành; giả thuyết kiểu hình tiết kiệm là công thức chuyển hóa của nó.

Các nghiên cứu về Nạn đói mùa đông Hà Lan đã chỉ ra điều gì?

Những người trưởng thành được thụ thai trong nạn đói Hà Lan năm 1944-1945 đã cho thấy sự khác biệt dai dẳng trong methyl hóa DNA tại gen IGF2 được in dấu hàng thập kỷ sau đó, cung cấp bằng chứng ở người rằng một phơi nhiễm trước sinh riêng biệt có thể để lại một dấu hiệu biểu sinh lâu dài.