Tính mềm dẻo biểu sinh môi trường

Tính mềm dẻo biểu sinh môi trường đề cập đến khả năng của hệ gen biểu sinh được định hình lại bởi các tín hiệu môi trường — chế độ ăn uống, căng thẳng, hormone, chất độc và các yếu tố phơi nhiễm khác — tạo ra những thay đổi trong điều hòa gen có thể thoáng qua hoặc bền vững nhưng vẫn giữ nguyên trình tự DNA. Đây là nền tảng cơ chế cho cách kinh nghiệm sống và môi trường xung quanh được nhúng vào sự kiểm soát phân tử của bộ gen.

Definition

Tính mềm dẻo biểu sinh môi trường là sự biến đổi các dấu hiệu biểu sinh đáp ứng với môi trường — chủ yếu là methyl hóa DNA, biến đổi histone và RNA không mã hóa — làm thay đổi biểu hiện gen mà không làm thay đổi trình tự DNA, cho phép trạng thái điều hòa của bộ gen thích nghi với các điều kiện bên ngoài và bên trong.

Scope

Mục này bao gồm cách các yếu tố đầu vào từ môi trường được chuyển đổi thành các dấu hiệu biểu sinh, các lớp phân tử liên quan (methyl hóa DNA, biến đổi histone, RNA không mã hóa), các hệ thống thực nghiệm minh họa và câu hỏi về khả năng đảo ngược. Nó coi tính mềm dẻo là một thuộc tính của hệ gen biểu sinh trong một cá thể; sự truyền sang thế hệ con cái được đề cập trong mục kế thừa xuyên thế hệ.

Core questions

• Bằng những con đường phân tử nào mà các tín hiệu môi trường làm thay đổi các dấu hiệu biểu sinh?
• Những yếu tố phơi nhiễm nào tạo ra những thay đổi biểu sinh bền vững so với thoáng qua?
• Những thay đổi biểu sinh do môi trường gây ra có thể đảo ngược được không?
• Làm thế nào để phân biệt tính mềm dẻo với sự trôi dạt biểu sinh ngẫu nhiên hoặc biến đổi di truyền?

Key concepts

• Khả năng đáp ứng của methyl hóa DNA
• Biến đổi histone và tái cấu trúc chromatin
• Điều hòa RNA không mã hóa
• Epiallele không ổn định
• Khả năng đảo ngược và chỉnh sửa biểu sinh
• Các cửa sổ nhạy cảm quan trọng
• Sự trôi dạt biểu sinh

Mechanisms

Các tín hiệu môi trường hoạt động thông qua các con đường trao đổi chất, hormone và tín hiệu hội tụ trên các enzyme ghi, xóa và đọc các dấu hiệu biểu sinh (Jaenisch & Bird, 2003). Việc cung cấp chất methyl từ dinh dưỡng, tín hiệu glucocorticoid và phơi nhiễm hóa chất có thể làm thay đổi trạng thái methyl hóa DNA và histone tại các locus cụ thể, làm thay đổi quá trình phiên mã (Feil & Fraga, 2012). Các minh chứng thực nghiệm kinh điển bao gồm sự methyl hóa phụ thuộc vào chăm sóc của mẹ đối với vùng promoter của thụ thể glucocorticoid ở chuột con (Weaver et al., 2004) và sự methyl hóa phụ thuộc vào chế độ ăn uống và bisphenol-A tại epiallele không ổn định agouti ở chuột, nơi việc bổ sung dinh dưỡng cho mẹ đã chống lại sự giảm methyl hóa do phơi nhiễm (Dolinoy et al., 2007). Các locus như vậy đặc biệt nhạy cảm vì sự methyl hóa của chúng được thiết lập một cách xác suất trong quá trình phát triển.

Clinical relevance

Tính mềm dẻo biểu sinh giải thích cách các yếu tố phơi nhiễm môi trường có thể góp phần vào sự thay đổi về tính nhạy cảm với bệnh tật và cung cấp cơ sở khái niệm cho các dấu ấn sinh học biểu sinh của sự phơi nhiễm. Mục này là một tài liệu tham khảo về cơ chế; nó không hỗ trợ các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Bằng chứng ở người về tính mềm dẻo môi trường chủ yếu đến từ các nghiên cứu quan sát liên kết các yếu tố phơi nhiễm như hút thuốc, nạn đói và chất ô nhiễm với sự methyl hóa DNA khác biệt, được bổ sung bởi các mô hình động vật có kiểm soát thiết lập hướng nhân quả (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019). Kích thước hiệu ứng tại các locus riêng lẻ thường nhỏ, và việc phân tách sự thay đổi do phơi nhiễm khỏi sự biến đổi di truyền và ngẫu nhiên là một thách thức phương pháp luận lặp đi lặp lại.

History

Sự công nhận rằng hệ gen biểu sinh có thể điều chỉnh được bởi môi trường đã trưởng thành vào đầu những năm 2000, khi Jaenisch và Bird (2003) đã định hình nó như một yếu tố tích hợp các tín hiệu nội tại và môi trường. Các mô hình động vật về chăm sóc của mẹ (Weaver et al., 2004) và chuột agouti (Dolinoy et al., 2007) đã trở thành những minh chứng kinh điển cho thấy môi trường định hình sự methyl hóa tại các locus xác định, củng cố lĩnh vực rộng lớn hơn được Feil và Fraga (2012) tổng quan.

Debates

Các dấu hiệu biểu sinh do môi trường gây ra có thể đảo ngược được đến mức nào?

Một số dấu hiệu liên quan đến phơi nhiễm dường như ổn định trong thời gian dài trong khi những dấu hiệu khác là thoáng qua hoặc có thể đảo ngược bằng dược lý, và mức độ mà tính mềm dẻo có thể được đảo ngược một cách có chủ ý mà không có tác dụng phụ vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Michael Meaney
• Moshe Szyf
• Randy Jirtle
• Dana Dolinoy

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• weaver-2004
• dolinoy-2007
• feil-fraga-2012

Frequently asked questions

Những thay đổi biểu sinh do môi trường gây ra có vĩnh viễn không?

Không nhất thiết. Một số là thoáng qua và đảo ngược khi phơi nhiễm kết thúc, trong khi những thay đổi khác tồn tại trong thời gian dài; độ bền phụ thuộc vào locus, loại tế bào và thời điểm phát triển của sự phơi nhiễm.

Epiallele không ổn định là gì?

Một locus có trạng thái biểu sinh được thiết lập một cách xác suất sớm trong quá trình phát triển, sao cho các cá thể giống hệt nhau về mặt di truyền có thể có các trạng thái methyl hóa ổn định khác nhau — làm cho nó trở thành một chỉ số nhạy cảm về ảnh hưởng của môi trường, như được minh họa bởi chuột agouti.