Di truyền biểu sinh xuyên thế hệ

Di truyền biểu sinh xuyên thế hệ là sự truyền thông tin biểu sinh — không có sự thay đổi trình tự DNA — qua các thế hệ, bao gồm cả những thế hệ con cháu chưa từng tiếp xúc với tác nhân ban đầu. Đây là một trong những chủ đề gây tranh cãi nhất trong lĩnh vực biểu sinh học, bởi vì bộ gen trải qua quá trình tái lập trình biểu sinh gần như hoàn chỉnh trong dòng mầm và phôi sớm, điều này lẽ ra phải xóa bỏ hầu hết các dấu hiệu đã được hình thành.

Definition

Di truyền biểu sinh xuyên thế hệ là sự truyền ổn định của một trạng thái biểu sinh được tạo ra do môi trường hoặc thực nghiệm thông qua dòng mầm đến các thế hệ không trực tiếp tiếp xúc với điều kiện gây ra, được trung gian bởi các yếu tố mang như methyl hóa DNA, trạng thái nhiễm sắc thể, hoặc các RNA nhỏ chứ không phải do sự thay đổi trình tự DNA.

Scope

Mục này phân biệt các hiệu ứng liên thế hệ với các hiệu ứng xuyên thế hệ thực sự, giải thích rào cản tái lập trình mà bất kỳ dấu hiệu di truyền nào cũng phải vượt qua, khảo sát các yếu tố mang thông tin di truyền tiềm năng, và cân nhắc bằng chứng ở các sinh vật mô hình so với bằng chứng yếu hơn nhiều ở người. Đây là một tài liệu tham khảo về các cơ chế và tiêu chuẩn bằng chứng, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào để phân biệt di truyền xuyên thế hệ thực sự với các hiệu ứng tiếp xúc trực tiếp (liên thế hệ)?
• Những yếu tố mang phân tử nào có thể sống sót qua quá trình tái lập trình dòng mầm và phôi?
• Bằng chứng ở động vật có vú mạnh đến mức nào so với ở thực vật, giun tròn và ruồi?
• Những kiểm soát thực nghiệm nào là cần thiết để khẳng định di truyền ở người?

Key concepts

• Các hiệu ứng liên thế hệ so với xuyên thế hệ
• Tái lập trình dòng mầm và phôi
• Các locus được in dấu và thoát khỏi
• Di truyền qua trung gian RNA nhỏ
• Tính toán thế hệ F0-F1-F2-F3
• Yếu tố gây nhiễu do môi trường và di truyền chung

Mechanisms

Để một dấu hiệu thu được từ môi trường được di truyền xuyên thế hệ, nó phải đi vào dòng mầm và sống sót qua hai đợt tái lập trình toàn bộ bộ gen — một lần trong các tế bào mầm nguyên thủy và một lần sau khi thụ tinh — mà thông thường sẽ xóa bỏ methyl hóa và thiết lập lại nhiễm sắc thể (Reik et al., 2001). Các yếu tố mang tiềm năng có thể thoát khỏi hoặc được tái thiết lập bao gồm một số trạng thái methyl hóa DNA, các biến đổi histone được giữ lại, và các RNA nhỏ của dòng mầm (Heard & Martienssen, 2014). Việc tính toán thế hệ là rất quan trọng: bởi vì một con cái F0 mang thai, thai nhi F1 của nó, và dòng mầm F2 bên trong thai nhi đó đều trực tiếp tiếp xúc, chỉ những hiệu ứng kéo dài đến F3 (hoặc F2 thông qua dòng cha) mới chứng minh sự truyền xuyên thế hệ thực sự. Báo cáo của Anway et al. (2005) về các hiệu ứng do vinclozolin gây ra kéo dài qua các thế hệ ở chuột là một ví dụ thường được trích dẫn nhưng cũng thường xuyên bị xem xét kỹ lưỡng (Heard & Martienssen, 2014).

Clinical relevance

Chủ đề này định hình cách các tuyên bố rằng sự tiếp xúc của tổ tiên ảnh hưởng đến sức khỏe con cháu nên được diễn giải và đánh giá. Mục này mô tả các cơ chế và tiêu chuẩn bằng chứng và không phải là cơ sở để chẩn đoán, tiên lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Bằng chứng thực nghiệm mạnh mẽ về di truyền biểu sinh xuyên thế hệ chủ yếu đến từ thực vật và động vật không xương sống như Caenorhabditis elegans, với bằng chứng hạn chế hơn và gây tranh cãi ở động vật có vú; bằng chứng ở người chủ yếu là quan sát và không thể dễ dàng loại trừ môi trường chung hoặc yếu tố gây nhiễu di truyền (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).

History

Sự quan tâm đến di truyền phi di truyền tăng lên khi quá trình tái lập trình dòng mầm được lập bản đồ (Reik et al., 2001) và khi các thí nghiệm trên động vật báo cáo sự tồn tại của các kiểu hình được tạo ra qua các thế hệ (Anway et al., 2005). Bài đánh giá năm 2014 của Heard và Martienssen, với phụ đề rõ ràng 'Những huyền thoại và cơ chế', đã đặt ra tiêu chuẩn bằng chứng đương đại bằng cách tách biệt các phát hiện được hỗ trợ tốt ở động vật không xương sống và thực vật khỏi các tuyên bố được diễn giải quá mức ở động vật có vú.

Debates

Di truyền xuyên thế hệ thực sự đã được xác lập ở động vật có vú chưa?

Các nhà phê bình lập luận rằng nhiều báo cáo ở động vật có vú không đạt đến thế hệ F3, thiếu các kiểm soát đầy đủ, hoặc không thể loại trừ sự tiếp xúc trực tiếp liên tục và yếu tố gây nhiễu di truyền, do đó bằng chứng cơ học mạnh nhất vẫn nằm ở thực vật và động vật không xương sống.

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

Tại sao di truyền xuyên thế hệ lại khó chứng minh ở động vật có vú?

Bởi vì bộ gen của động vật có vú được tái lập trình biểu sinh hai lần — trong dòng mầm và sau khi thụ tinh — các dấu hiệu thu được thường bị xóa bỏ, và bởi vì việc phơi nhiễm một con cái mang thai đồng thời phơi nhiễm thai nhi và dòng mầm của nó, việc chứng minh di truyền đòi hỏi phải theo dõi ít nhất ba thế hệ trong điều kiện được kiểm soát.

Điều gì mang thông tin biểu sinh giữa các thế hệ?

Các yếu tố mang tiềm năng bao gồm một số trạng thái methyl hóa DNA, các biến đổi histone được giữ lại, và các RNA nhỏ trong dòng mầm, nhưng yếu tố nào trong số này hoạt động, và độ tin cậy như thế nào, khác nhau giữa các loài và vẫn là một câu hỏi nghiên cứu tích cực.