Tương tác thuốc dược lực học

Tương tác thuốc dược lực học xảy ra khi một loại thuốc làm thay đổi tác dụng của một loại thuốc khác tại vị trí tác động, thay vì thay đổi nồng độ của nó. Hai loại thuốc tác động lên cùng một thụ thể, con đường hoặc hệ thống sinh lý có thể củng cố, bổ sung hoặc đối kháng với phản ứng của nhau ngay cả khi không loại nào làm thay đổi sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc bài tiết của loại kia. Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về cách các tương tác ở cấp độ tác dụng như vậy được định nghĩa, phân loại và định lượng.

Definition

Tương tác thuốc dược lực học là sự thay đổi tác dụng của một loại thuốc do sự hiện diện đồng thời của một loại thuốc khác tác động tại cùng một vị trí tác động hoặc một vị trí tác động liên kết chức năng, xảy ra mà không làm thay đổi hồ sơ nồng độ-thời gian của thuốc bị ảnh hưởng.

Scope

Lĩnh vực này bao gồm khuôn khổ khái niệm và định lượng cho các tương tác phát sinh ở cấp độ tác dụng của thuốc: hiệp đồng và đối kháng, kết hợp cộng gộp và siêu cộng gộp, và cạnh tranh giữa các loại thuốc cho cùng một mục tiêu phân tử. Nó phân biệt tương tác dược lực học với tương tác dược động học và chỉ ra các phương pháp tham chiếu (phân tích đẳng cự, chỉ số kết hợp, phân tích Schild) được sử dụng để đặc trưng hóa chúng. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và khái niệm, không phải là một danh mục các cặp thuốc cụ thể hoặc hướng dẫn quản lý lâm sàng.

Sub-topics

• Additive and Supra-Additive Effects
• Competitive Target Interactions
• Synergy and Pharmacodynamic Antagonism

Core questions

• Tương tác dược lực học khác với tương tác dược động học như thế nào?
• Tác dụng kết hợp của hai loại thuốc được so sánh với tác dụng dự kiến của từng loại thuốc khi tác động riêng lẻ như thế nào?
• Những mô hình tham chiếu nào (cộng gộp Loewe, độc lập Bliss) định nghĩa đường cơ sở 'không tương tác'?
• Khi nào một sự kết hợp được gọi là hiệp đồng, cộng gộp hoặc đối kháng?
• Các loại thuốc tác động tại một thụ thể chung cạnh tranh như thế nào và sự cạnh tranh đó được định lượng như thế nào?

Key concepts

• Tương tác tại vị trí tác dụng so với thay đổi nồng độ
• Hiệp đồng, cộng gộp, đối kháng
• Cộng gộp Loewe và độc lập Bliss
• Biểu đồ đẳng cự và chỉ số kết hợp
• Đối kháng chức năng (sinh lý) so với đối kháng cấp độ thụ thể
• Tương tác mục tiêu cạnh tranh

Key theories

Cộng gộp Loewe (cộng gộp liều)

Một mô hình tham chiếu trong đó hai loại thuốc tác động thông qua cùng một cơ chế hoạt động như các dung dịch pha loãng của nhau; tác dụng kết hợp dự kiến được đọc từ đường cộng gộp trên biểu đồ đẳng cự, và sự sai lệch so với nó định nghĩa hiệp đồng hoặc đối kháng.

Chỉ số kết hợp / phương pháp hiệu ứng trung vị

Khuôn khổ hiệu ứng trung vị của Chou và Talalay đưa ra một chỉ số kết hợp định lượng hiệp đồng, cộng gộp hoặc đối kháng cho các tác dụng đa thuốc trên toàn bộ phạm vi đáp ứng liều.

Mechanisms

Các tương tác dược lực học phát sinh bất cứ khi nào hai loại thuốc hội tụ trên một tác dụng chung. Chúng có thể tác động lên cùng một thụ thể (một loại chiếm các vị trí liên kết mà loại kia cần), trên các thụ thể khác nhau trong cùng một con đường, hoặc trên các hệ thống sinh lý đối lập mà đầu ra của chúng cộng lại hoặc triệt tiêu. Bởi vì tương tác ở cấp độ phản ứng, nó được đặc trưng bằng cách so sánh tác dụng kết hợp quan sát được với một tham chiếu không tương tác: cộng gộp liều (Loewe) khi các loại thuốc có chung cơ chế, hoặc độc lập tác dụng (Bliss) khi chúng tác động độc lập. Các công cụ định lượng như biểu đồ đẳng cự, chỉ số tương tác và chỉ số kết hợp thể hiện mức độ một sự kết hợp khác biệt so với tham chiếu đó, trong khi phân tích Schild định lượng sự cạnh tranh tại một thụ thể duy nhất.

Clinical relevance

Việc nhận ra rằng hai loại thuốc có thể củng cố hoặc đối kháng với nhau tại vị trí tác dụng, độc lập với nồng độ trong máu của chúng, là một phần của việc đánh giá bằng chứng về liệu pháp kết hợp và về các tương tác thuốc có hại. Lĩnh vực này mô tả cách các tương tác như vậy được khái niệm hóa và đo lường; đây là một khuôn khổ tham chiếu và không phải là nguồn cung cấp liều lượng hoặc quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Phần lớn bằng chứng nền tảng là phương pháp luận và thực nghiệm hơn là dựa trên thử nghiệm lâm sàng: các nghiên cứu dược lý thụ thể (Arunlakshana và Schild, 1959) đã thiết lập định lượng đối kháng cạnh tranh, trong khi các khuôn khổ phân tích kết hợp (Chou, 2006; Tallarida, 2011) đã chuẩn hóa cách đánh giá hiệp đồng và cộng gộp. Về mặt lâm sàng, các tương tác dược lực học được thảo luận trong các tài liệu tham khảo dược lý tiêu chuẩn (Ritter et al., 2019) và trong các đánh giá lĩnh vực điều trị như tương tác thuốc chống loạn nhịp (Bauman, 1997).

History

Nghiên cứu định lượng về các kết hợp thuốc phát triển từ dược lý thụ thể đầu thế kỷ XX. Khái niệm đẳng cự cộng gộp liều của Loewe và mô hình độc lập của Bliss đã cung cấp hai đường cơ sở không tương tác cổ điển. Phân tích đối kháng cạnh tranh của Schild (với Arunlakshana, 1959) đã cung cấp cho dược lý thụ thể một cách nghiêm ngặt để định lượng cách một loại thuốc ngăn chặn loại thuốc khác tại một thụ thể chung. Các phương pháp hiệu ứng trung vị và chỉ số kết hợp của Chou và Talalay sau đó đã khái quát hóa phân tích kết hợp trên toàn bộ phạm vi đáp ứng liều.

Debates

Mô hình tham chiếu không tương tác nào là chính xác?

Cộng gộp Loewe (cộng gộp liều) và độc lập Bliss có thể phân loại cùng một sự kết hợp khác nhau; đường cơ sở thích hợp phụ thuộc vào việc các loại thuốc có chung cơ chế hay không, và sự lựa chọn vẫn là một đánh giá phương pháp luận.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Sigmund Loewe

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2011

Frequently asked questions

Tương tác dược lực học khác với tương tác dược động học như thế nào?

Tương tác dược động học làm thay đổi lượng thuốc đến vị trí tác động (hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc bài tiết); tương tác dược lực học làm thay đổi tác dụng được tạo ra tại vị trí tác động mà không làm thay đổi nồng độ của thuốc.

Tương tác dược lực học luôn có hại không?

Không. Chúng có thể có lợi khi một sự kết hợp có chủ ý hiệp đồng hoặc cộng gộp cho một tác dụng điều trị, hoặc có hại khi các loại thuốc củng cố một tác dụng độc hại hoặc đối kháng với một tác dụng mong muốn. Khuôn khổ này chỉ mô tả tương tác; nó không quy định cách quản lý.