Apoptosis và Các Con Đường Chết Tế Bào Độc Hại

Apoptosis là một dạng chết tế bào theo chương trình, được điều hòa chặt chẽ, trong đó tế bào tự phân hủy một cách có trật tự mà không làm tràn các chất bên trong. Nhiều hóa chất độc hại gây tổn thương tế bào đủ nghiêm trọng để kích hoạt apoptosis hoặc các chương trình chết tế bào được điều hòa liên quan; liệu một tế bào bị tổn thương chết theo cơ chế apoptosis hay hoại tử không kiểm soát được phụ thuộc vào loại và cường độ tổn thương cũng như sự sẵn có của năng lượng tế bào.

Definition

Apoptosis là một chế độ chết tế bào được điều hòa, phụ thuộc năng lượng, được thực hiện chủ yếu bởi các enzyme caspase, tạo ra sự phân hủy tế bào có kiểm soát; trong độc chất học, đây là một trong số các con đường chết tế bào được kích hoạt bởi tổn thương hóa học.

Scope

Chủ đề này bao gồm các con đường phân tử của apoptosis, cách tổn thương hóa học kích hoạt chúng, và cách phân biệt apoptosis với hoại tử và các chế độ chết tế bào được điều hòa khác trong độc chất học. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế trong độc chất học hóa học và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những con đường phân tử nào thực hiện apoptosis, và chúng được kiểm soát như thế nào?
• Các hóa chất độc hại kích hoạt các con đường apoptotic nội tại và ngoại tại như thế nào?
• Điều gì quyết định liệu một tế bào bị tổn thương trải qua apoptosis hay hoại tử?
• Chết tế bào được điều hòa được phân loại và đặt tên như thế nào trong độc chất học hiện nay?

Key concepts

• Caspase và chuỗi thực hiện
• Con đường nội tại (ty thể)
• Con đường ngoại tại (thụ thể chết)
• Họ Bcl-2 và sự tăng tính thấm màng ngoài ty thể
• Cytochrome c và apoptosome
• Apoptosis so với hoại tử
• Danh pháp chết tế bào được điều hòa

Key theories

Các con đường apoptotic nội tại và ngoại tại

Apoptosis diễn ra thông qua một con đường nội tại (ty thể) được điều khiển bởi họ Bcl-2 và sự giải phóng cytochrome c, và một con đường ngoại tại được khởi xướng bởi sự gắn kết thụ thể chết; cả hai đều hội tụ tại sự kích hoạt caspase để thực hiện quá trình chết tế bào.

Liên tục apoptosis-hoại tử

Chế độ chết tế bào phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tổn thương và sự sẵn có của ATP: tổn thương hạn chế với năng lượng được bảo toàn ưu tiên apoptosis, trong khi tổn thương quá mức hoặc suy giảm năng lượng sẽ đẩy tế bào đến hoại tử, một sự liên tục quan trọng trong tổn thương cơ quan do chất độc gây ra.

Mechanisms

Apoptosis được thực hiện bởi các caspase, một họ protease được kích hoạt thông qua hai con đường chính. Trong con đường nội tại, các yếu tố gây căng thẳng tế bào — bao gồm tổn thương oxy hóa, tổn thương DNA và các chất chuyển hóa phản ứng — làm thay đổi sự cân bằng của các protein họ Bcl-2 tiền và chống apoptosis, làm tăng tính thấm của màng ngoài ty thể và giải phóng cytochrome c, chất này tạo nhân cho apoptosome và kích hoạt các caspase khởi đầu. Trong con đường ngoại tại, sự gắn kết của các thụ thể chết trên bề mặt tế bào tuyển mộ các protein adaptor và kích hoạt trực tiếp các caspase. Cả hai con đường đều hội tụ tại các caspase thực hiện, chúng cắt các protein cấu trúc và điều hòa, tạo ra các đặc điểm đặc trưng của apoptosis: tế bào co rút, ngưng tụ chromatin, phân mảnh DNA và đóng gói thành các thể apoptotic. Vì chương trình này phụ thuộc năng lượng, tổn thương hóa học nghiêm trọng làm suy giảm ATP hoặc phá vỡ màng tế bào sẽ đẩy tế bào đến hoại tử. Độc chất học hiện đại công nhận các chế độ chết tế bào được điều hòa bổ sung, và danh pháp tiêu chuẩn đã được phát triển để phân loại chúng.

Clinical relevance

Sự cân bằng giữa apoptosis và hoại tử định hình mô hình tổn thương cơ quan do thuốc và hóa chất gây ra, ví dụ như ở gan. Hiểu biết về các con đường này hỗ trợ việc giải thích cơ chế gây độc; mục này chỉ mang tính tham khảo và không cung cấp khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Các con đường được tóm tắt ở đây dựa trên các đánh giá cơ bản về hóa sinh apoptosis và các khuyến nghị của Ủy ban Danh pháp về Chết tế bào, cung cấp các định nghĩa đồng thuận để phân biệt các chế độ chết tế bào được điều hòa. Đây là các tài liệu đồng thuận khoa học chứ không phải là hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Khái niệm chết tế bào theo chương trình được đặt tên là apoptosis vào năm 1972, và các nghiên cứu di truyền trên giun tròn C. elegans sau đó đã xác định bộ máy cốt lõi được bảo tồn, công trình này đã được công nhận bằng giải Nobel. Việc phát hiện ra các caspase, họ Bcl-2 và sự liên quan của ty thể đã làm rõ hóa sinh, và độc chất học đã chấp nhận apoptosis như một cơ chế chính của tổn thương hóa học, với những nỗ lực đồng thuận sau này đã tiêu chuẩn hóa cách phân loại chết tế bào được điều hòa.

Debates

Làm thế nào để phân biệt rõ ràng apoptosis với các chế độ chết tế bào khác trong độc tính?

Các tế bào bị tổn thương do chất độc có thể cho thấy các đặc điểm hỗn hợp hoặc chồng chéo của apoptosis, hoại tử và các chương trình chết tế bào được điều hòa khác, do đó việc phân loại chế độ chết tế bào in vivo và suy luận cơ chế từ hình thái học đơn thuần vẫn còn là một thách thức.

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Guido Kroemer
• Lorenzo Galluzzi

Seminal works

• hengartner-2000
• elmore-2007
• galluzzi-2018

Frequently asked questions

Apoptosis khác với hoại tử như thế nào?

Apoptosis là một quá trình chết tế bào có trật tự, phụ thuộc năng lượng, được điều hòa, đóng gói các chất bên trong tế bào và hạn chế viêm, trong khi hoại tử là quá trình không kiểm soát, xảy ra sau khi màng tế bào bị vỡ và suy giảm năng lượng, giải phóng các chất gây viêm.

Hóa chất kích hoạt apoptosis như thế nào?

Tổn thương hóa học như stress oxy hóa, tổn thương DNA hoặc sự gắn kết chất chuyển hóa phản ứng có thể kích hoạt con đường ty thể nội tại, và một số tác nhân hoạt động thông qua các thụ thể chết qua con đường ngoại tại; cả hai đều dẫn đến kích hoạt caspase.