Apoptosis và Chết tế bào theo chương trình

Apoptosis là một dạng chết tế bào được điều hòa, phụ thuộc năng lượng, trong đó tế bào tự phân hủy một cách có trật tự và được loại bỏ mà không gây viêm. Được đặt tên lần đầu vào năm 1972, apoptosis rất cần thiết cho sự phát triển bình thường, cân bằng nội môi của mô và điều hòa miễn dịch, và sự rối loạn của nó góp phần vào ung thư, bệnh thoái hóa và tự miễn. Apoptosis là dạng chết tế bào theo chương trình nguyên mẫu và được phân biệt với hoại tử bởi hình thái được kiểm soát và quá trình loại bỏ không gây phản ứng miễn dịch.

Definition

Apoptosis là một dạng chết tế bào theo chương trình được điều hòa, trong đó một tế bào kích hoạt chương trình tự hủy nội tại, co lại và phân mảnh thành các thể apoptotic có màng bao bọc được thực bào loại bỏ mà không gây viêm, chủ yếu được thực hiện thông qua chuỗi protease caspase.

Scope

Chủ đề này bao gồm hình thái của apoptosis, hai con đường khởi đầu chính của nó — con đường nội tại (ty thể) và con đường ngoại tại (thụ thể chết) — vai trò trung tâm của họ protein BCL-2 và caspase, cũng như quá trình loại bỏ các thể apoptotic. Nó đặt apoptosis trong phạm trù rộng hơn của chết tế bào theo chương trình, trong khi hoại tử và tự thực được dành cho các chủ đề liên quan.

Core questions

• Làm thế nào các con đường nội tại và ngoại tại kích hoạt apoptosis?
• Vai trò của các protein họ BCL-2 và sự thấm qua ty thể là gì?
• Caspase thực hiện chương trình chết như thế nào?
• Tại sao apoptosis không gây phản ứng miễn dịch, và các tế bào apoptotic được loại bỏ như thế nào?

Key concepts

• Con đường nội tại (ty thể)
• Con đường ngoại tại (thụ thể chết)
• Họ protein BCL-2
• Sự thấm qua màng ngoài ty thể (MOMP)
• Chuỗi caspase (khởi đầu và thực hiện)
• Các thể apoptotic và efferocytosis
• Apoptosis trong phát triển và cân bằng nội môi

Mechanisms

Apoptosis tiến hành thông qua hai con đường hội tụ. Con đường nội tại phản ứng với các căng thẳng bên trong như tổn thương DNA, thiếu hụt yếu tố tăng trưởng và stress oxy hóa; sự cân bằng của các protein họ BCL-2 tiền apoptotic và chống apoptotic quyết định sự thấm qua màng ngoài ty thể (MOMP), giải phóng cytochrome c và lắp ráp apoptosome để kích hoạt caspase-9 khởi đầu. Con đường ngoại tại được kích hoạt khi các phối tử chết gắn vào các thụ thể chết trên bề mặt tế bào, tuyển mộ các protein adaptor và kích hoạt caspase-8 khởi đầu. Cả hai con đường đều hội tụ tại các caspase thực hiện (như caspase-3) cắt các protein cấu trúc và điều hòa, tạo ra các đặc điểm đặc trưng: tế bào co lại, ngưng tụ chất nhiễm sắc, phân mảnh DNA giữa các nucleosome và phồng màng thành các thể apoptotic. Sự phơi bày phosphatidylserine trên màng ngoài báo hiệu cho thực bào nuốt các thể này (efferocytosis) trước khi các chất bên trong chúng rò rỉ ra ngoài, giữ cho quá trình không gây viêm.

Clinical relevance

Apoptosis là trung tâm để hiểu nhiều bệnh: apoptosis không đủ cho phép các tế bào bị tổn thương hoặc bất thường tồn tại, góp phần vào ung thư và tự miễn, trong khi apoptosis quá mức góp phần vào thoái hóa thần kinh và tổn thương do thiếu máu cục bộ. Nó cũng là cơ sở cho hoạt động của nhiều liệu pháp gây độc tế bào ở cấp độ tế bào. Mục này mô tả các cơ chế để tham khảo và không cung cấp tiêu chí chẩn đoán hoặc khuyến nghị điều trị.

Evidence & guidelines

Các tiêu chí phân tử phân biệt apoptosis với các phương thức chết khác được củng cố trong sự đồng thuận của Ủy ban Danh pháp về Chết tế bào, dựa trên hàng thập kỷ nghiên cứu di truyền và sinh hóa về caspase và họ BCL-2.

History

Thuật ngữ apoptosis được Kerr, Wyllie và Currie giới thiệu vào năm 1972 để mô tả một kiểu chết tế bào đặc trưng, được kiểm soát được quan sát trong mô. Các nghiên cứu di truyền trên giun tròn Caenorhabditis elegans sau đó đã xác định bộ máy cốt lõi được bảo tồn của chết tế bào theo chương trình, và công trình sinh hóa vào những năm 1990 đã định nghĩa chuỗi caspase và họ BCL-2 điều hòa, thiết lập apoptosis như một quá trình trung tâm, được điều khiển di truyền trong sinh học và y học.

Debates

Apoptosis có thể được tách biệt rõ ràng khỏi các chế độ chết được điều hòa khác như thế nào?

Với việc phát hiện ra necroptosis, pyroptosis và ferroptosis, ranh giới giữa các chương trình chết tế bào đã trở nên ít cứng nhắc hơn, và các con đường apoptotic và không apoptotic có thể chồng chéo hoặc chuyển đổi tùy thuộc vào sự sẵn có của các yếu tố thực hiện chính, làm phức tạp một sự phân đôi từng rõ ràng.

Key figures

• John Kerr
• Andrew Wyllie
• Alastair Currie
• Robert Horvitz
• Douglas Green

Seminal works

• kerr-1972
• youle-strasser-2008
• kalkavan-green-2018

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa apoptosis và hoại tử là gì?

Apoptosis là một chương trình được điều hòa, phụ thuộc năng lượng, phân hủy tế bào một cách gọn gàng thành các thể có màng bao bọc được loại bỏ mà không gây viêm, trong khi hoại tử liên quan đến vỡ màng, rò rỉ chất bên trong và viêm; hoại tử thường là phản ứng với tổn thương nghiêm trọng, mặc dù một số hoại tử cũng được điều hòa.

Tại sao apoptosis lại quan trọng trong ung thư?

Các tế bào ung thư thường trốn tránh apoptosis, cho phép các tế bào bị tổn thương hoặc bất thường tồn tại và tăng sinh; sự kháng lại chết tế bào theo chương trình được công nhận là một dấu hiệu của bệnh ác tính.