Dược phẩm sinh học và protein tái tổ hợp

Dược phẩm sinh học và protein tái tổ hợp là các phân tử điều trị lớn — bao gồm hormone, enzyme, yếu tố đông máu và kháng thể đơn dòng — được sản xuất trong tế bào sống thay vì tổng hợp hóa học. Kích thước và cấu trúc gấp ba chiều của chúng khiến chúng khác biệt với các loại thuốc phân tử nhỏ: chúng thường được tiêm, nhạy cảm với quy trình sản xuất và chủ yếu tác động lên các mục tiêu ngoại bào và bề mặt tế bào.

Definition

Thuốc dược phẩm sinh học (protein tái tổ hợp) là một tác nhân điều trị bao gồm một protein hoặc peptide có trọng lượng phân tử cao, được sản xuất trong các hệ thống sinh học sống bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, có hoạt tính phụ thuộc vào cấu trúc gấp ba chiều và các biến đổi sau dịch mã.

Scope

Chủ đề này bao gồm nhóm cấu trúc của dược phẩm sinh học protein: những điểm khác biệt về mặt hóa học và vật lý so với các phân tử nhỏ, cách sản xuất tái tổ hợp và biến đổi sau dịch mã định hình chúng, và các loại dược lý mà protein điều trị thuộc về. Đây là một tổng quan tham khảo và giáo dục về một nhóm cấu trúc và không cung cấp hướng dẫn về việc lựa chọn hoặc sử dụng lâm sàng bất kỳ loại thuốc sinh học nào.

Core questions

• Dược phẩm sinh học protein khác biệt về cấu trúc như thế nào so với các loại thuốc phân tử nhỏ?
• Tại sao quy trình sản xuất lại ảnh hưởng mạnh mẽ đến các đặc tính của protein tái tổ hợp?
• Những loại dược lý nào tổ chức các protein điều trị?
• Sự gấp nếp và biến đổi sau dịch mã ảnh hưởng đến chức năng của thuốc protein như thế nào?

Key concepts

• Đại phân tử trọng lượng phân tử cao
• Biểu hiện DNA tái tổ hợp
• Gấp protein và cấu trúc bậc cao
• Biến đổi sau dịch mã (ví dụ: glycosyl hóa)
• Kháng thể đơn dòng
• Sử dụng đường tiêm
• Tính sinh miễn dịch
• Thuốc tương tự sinh học

Mechanisms

Các dược phẩm sinh học protein được biểu hiện trong các tế bào đã được thiết kế, sau đó được gấp, biến đổi và tinh chế; hoạt tính điều trị của chúng phụ thuộc vào một cấu trúc ba chiều chính xác hơn là một công thức hóa học đơn giản. Leader và các đồng nghiệp phân loại protein điều trị theo chức năng dược lý — thay thế một protein thiếu hụt hoặc bất thường, tăng cường một con đường, cung cấp một chức năng mới, hoặc vận chuyển hoặc nhắm mục tiêu một tác nhân khác — một sơ đồ tổ chức nhóm này. Bởi vì hoạt tính gắn liền với sự gấp nếp và các biến đổi sau dịch mã như glycosyl hóa, mà Walsh và Jefferis mô tả, các điều kiện sản xuất có thể thay đổi hành vi của sản phẩm, làm cho quy trình trở thành một phần không thể thiếu của phân tử. Khó khăn cơ bản trong việc dự đoán cấu trúc từ trình tự, được Dill và MacCallum khảo sát như vấn đề gấp protein, là lý do tại sao các loại thuốc này được đặc trưng một cách thực nghiệm và tại sao cấu trúc bậc cao được kiểm soát rất cẩn thận.

Clinical relevance

Các thuốc sinh học đã trở thành trung tâm trong điều trị ở các lĩnh vực như miễn dịch học, ung thư học và bệnh chuyển hóa, và nhóm cấu trúc của chúng giải thích các đặc điểm thực tế như cách dùng tiêm và sự liên quan của tính sinh miễn dịch và các thuốc tương tự sinh học (biosimilars). Mục này mô tả bản chất hóa học và cấu trúc của các loại thuốc protein như một danh mục và không phải là cơ sở để lựa chọn, định liều hoặc sử dụng bất kỳ loại thuốc sinh học nào.

Evidence & guidelines

Việc phân loại các protein điều trị dựa trên các đánh giá có ảnh hưởng về dược lý protein-điều trị và các tài liệu công nghệ sinh học mô tả sản xuất tái tổ hợp và biến đổi sau dịch mã. Các khuôn khổ pháp lý cho các thuốc sinh học và thuốc tương tự sinh học cung cấp các tiêu chuẩn thực tế để đặc trưng hóa chúng, mặc dù các tiêu chuẩn đó nằm ngoài phạm vi mô tả của mục này.

History

Kỷ nguyên dược phẩm sinh học bắt đầu với insulin người tái tổ hợp vào đầu những năm 1980, protein điều trị đầu tiên được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, tiếp theo là các hormone, yếu tố tăng trưởng và yếu tố đông máu tái tổ hợp. Sự ra đời của kỹ thuật kháng thể đơn dòng đã mở rộng đáng kể nhóm này, và protein hiện là một phần lớn và đang phát triển của các liệu pháp mới, với các thuốc tương tự sinh học xuất hiện khi bằng sáng chế của các thuốc sinh học ban đầu hết hạn.

Debates

Làm thế nào để một thuốc sinh học phức tạp có thể được chứng minh là 'tương tự cao' với một sản phẩm tham chiếu?

Bởi vì bản chất của một thuốc protein không thể tách rời khỏi quy trình sản xuất và cấu trúc bậc cao của nó, việc định nghĩa và chứng minh sự tương tự sinh học — sự giống nhau về cấu trúc và chức năng đủ mà không cần tổng hợp giống hệt — vẫn là một thách thức khoa học và pháp lý.

Key figures

• Benjamin Leader
• David Golan
• Gary Walsh
• Ken Dill

Seminal works

• leader-2008
• walsh-2006

Frequently asked questions

Thuốc dược phẩm sinh học hoặc protein tái tổ hợp là gì?

Đó là một protein điều trị lớn — chẳng hạn như hormone, enzyme, yếu tố đông máu hoặc kháng thể đơn dòng — được sản xuất trong tế bào sống bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, có hoạt tính phụ thuộc vào cấu trúc gấp ba chiều của nó.

Tại sao thuốc protein thường được tiêm thay vì uống?

Kích thước lớn và bản chất protein của chúng có nghĩa là chúng được hấp thu kém và sẽ bị phân hủy trong đường tiêu hóa, vì vậy chúng thường được dùng ngoài đường tiêu hóa, trái ngược với hầu hết các loại thuốc phân tử nhỏ.