Nghiên cứu và Đánh giá Tương đương Sinh học

Các nghiên cứu tương đương sinh học xác định liệu hai sản phẩm thuốc có mang lại mức độ phơi nhiễm toàn thân tương đương và do đó có thể được coi là có thể thay thế cho nhau hay không. Chúng thường so sánh một sản phẩm thử nghiệm với một sản phẩm tham chiếu bằng cách sử dụng thiết kế bắt chéo và đánh giá sự tương đương về mặt thống kê: khoảng tin cậy cho tỷ lệ các chỉ số phơi nhiễm phải nằm trong giới hạn được xác định trước. Logic này là nền tảng khoa học cho việc phê duyệt thuốc generic và khả năng thay thế sản phẩm.

Definition

Nghiên cứu tương đương sinh học là một nghiên cứu dược động học so sánh nhằm kiểm tra xem tốc độ và mức độ hấp thu của một sản phẩm thử nghiệm có khác biệt so với một sản phẩm tham chiếu không quá giới hạn được xác định trước hay không, thường bằng cách yêu cầu khoảng tin cậy 90% cho tỷ lệ các chỉ số phơi nhiễm được biến đổi logarit nằm trong các giới hạn được chấp nhận.

Scope

Mục này bao gồm lý do cho việc kiểm tra tương đương sinh học, thiết kế nghiên cứu bắt chéo và các chỉ số phơi nhiễm mà nó sử dụng, quy trình kiểm định hai phía một chiều và logic khoảng tương đương chi phối các kết luận của nó, cũng như sự phân biệt giữa tương đương sinh học trung bình, quần thể và cá thể. Nó coi phương pháp đánh giá là một chủ đề tham khảo trong dược sinh học và khoa học quản lý, không phải là hướng dẫn thay thế hoặc kê đơn.

Core questions

• Khi nào hai sản phẩm có thể được tuyên bố là có thể thay thế cho nhau?
• Những chỉ số phơi nhiễm và thiết kế nghiên cứu nào được sử dụng để so sánh chúng?
• Quy trình kiểm định hai phía một chiều thiết lập sự tương đương thay vì sự khác biệt như thế nào?
• Tương đương sinh học trung bình, quần thể và cá thể khác nhau như thế nào?

Key concepts

• Sản phẩm thử nghiệm so với sản phẩm tham chiếu
• Thiết kế bắt chéo
• AUC và Cmax được biến đổi logarit
• Khoảng tin cậy 90% và giới hạn tương đương
• Tương đương sinh học trung bình, quần thể và cá thể
• Miễn trừ sinh học và Hệ thống Phân loại Dược sinh học

Key theories

Khuôn khổ tương đương kiểm định hai phía một chiều (TOST)

Sự tương đương được kết luận chỉ khi cả hai giả thuyết một phía về sự khác biệt có ý nghĩa đều bị bác bỏ, được thực hiện bằng cách yêu cầu khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ phơi nhiễm giữa sản phẩm thử nghiệm và sản phẩm tham chiếu phải nằm hoàn toàn trong giới hạn tương đương được xác định trước; điều này định hình lại câu hỏi từ việc phát hiện sự khác biệt sang chứng minh sự tương đồng.

Mechanisms

Một nghiên cứu tương đương sinh học điển hình sẽ dùng sản phẩm thử nghiệm và sản phẩm tham chiếu cho cùng một nhóm tình nguyện viên theo thiết kế bắt chéo ngẫu nhiên, đo nồng độ trong huyết tương và thu được các chỉ số phơi nhiễm: diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) cho mức độ và nồng độ đỉnh (Cmax) cho tốc độ. Các chỉ số này được biến đổi logarit và phân tích bằng quy trình kiểm định hai phía một chiều, quy trình này chỉ kết luận tương đương khi khoảng tin cậy 90% cho tỷ lệ trung bình hình học giữa sản phẩm thử nghiệm và sản phẩm tham chiếu nằm hoàn toàn trong khoảng tương đương được chấp nhận. Tương đương sinh học trung bình so sánh mức độ phơi nhiễm trung bình; các tiêu chí tương đương sinh học quần thể và cá thể bổ sung xem xét sự biến thiên và khả năng chuyển đổi trong cùng một đối tượng, mặc dù tương đương sinh học trung bình vẫn là phương pháp tiêu chuẩn. Đối với một số loại thuốc có độ hòa tan cao, độ thấm cao, các khuôn khổ miễn trừ sinh học dựa trên Hệ thống Phân loại Dược sinh học cho phép dữ liệu hòa tan in vitro thay thế cho nghiên cứu in vivo.

Clinical relevance

Đánh giá tương đương sinh học là cơ sở khoa học để thay thế một sản phẩm generic cho một sản phẩm gốc và để phê duyệt các thay đổi công thức mà không cần lặp lại toàn bộ các thử nghiệm lâm sàng. Đây là một khuôn khổ tham chiếu để hiểu cách chứng minh khả năng thay thế; nó đặc trưng bằng chứng ở cấp độ sản phẩm và không phải là cơ sở cho các quyết định thay thế hoặc liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Tương đương sinh học theo quy định dựa trên quy trình kiểm định hai phía một chiều được Schuirmann chính thức hóa, với các giới hạn tương đương thông thường được áp dụng cho tỷ lệ phơi nhiễm được biến đổi logarit. Chen và các đồng nghiệp đã trình bày các cân nhắc về quy định đằng sau các tiêu chí tương đương sinh học cá thể, trong khi Hệ thống Phân loại Dược sinh học của Amidon và các đồng nghiệp là cơ sở cho chính sách miễn trừ sinh học. Đánh giá của Davit và các đồng nghiệp về dữ liệu phê duyệt của Hoa Kỳ trong mười hai năm cho thấy sự khác biệt quan sát được giữa các sản phẩm generic và sản phẩm gốc tập trung chặt chẽ xung quanh sản phẩm tham chiếu, minh họa hiệu suất thực tế của khuôn khổ.

History

Mối lo ngại rằng các sản phẩm có tên gọi giống nhau có thể khác nhau về khả năng hấp thu đã thúc đẩy việc tạo ra các thử nghiệm tương đương sinh học chính thức vào cuối thế kỷ XX. Bài viết năm 1987 của Schuirmann về quy trình kiểm định hai phía một chiều đã mang lại cho lĩnh vực này phương pháp thống kê chủ đạo, chuyển câu hỏi từ việc phát hiện sự khác biệt sang chứng minh sự tương đương. Cuộc tranh luận sau đó về các tiêu chí tương đương sinh học quần thể và cá thể, được Chen và các đồng nghiệp xem xét, đã tinh chỉnh nhưng không thay thế tiêu chuẩn tương đương sinh học trung bình, và Hệ thống Phân loại Dược sinh học sau đó đã cho phép miễn trừ sinh học đối với các loại thuốc phù hợp.

Debates

Tương đương sinh học trung bình có đủ không, hay cần có các tiêu chí cá thể?

Tương đương sinh học trung bình so sánh mức độ phơi nhiễm trung bình nhưng không trực tiếp giải quyết khả năng chuyển đổi trong cùng một đối tượng hoặc sự khác biệt về biến thiên; các tiêu chí tương đương sinh học cá thể và quần thể đã được đề xuất để nắm bắt những điều này, tuy nhiên chúng làm tăng sự phức tạp và chưa thay thế tiêu chuẩn tương đương sinh học trung bình.

Key figures

• Donald Schuirmann
• Mei-Ling Chen
• Gordon Amidon
• Barbara Davit

Seminal works

• schuirmann-1987
• chen-2000

Frequently asked questions

Hai sản phẩm tương đương sinh học có nghĩa là gì?

Điều đó có nghĩa là tốc độ và mức độ hấp thu của chúng đủ tương tự để khoảng tin cậy cho tỷ lệ các chỉ số phơi nhiễm của chúng nằm trong giới hạn tương đương được xác định trước, hỗ trợ kết luận rằng chúng mang lại mức độ phơi nhiễm toàn thân tương đương.

Tại sao dữ liệu tương đương sinh học được biến đổi logarit và phân tích bằng kiểm định hai phía một chiều?

Các chỉ số phơi nhiễm có tính nhân và xấp xỉ phân phối log-normal, vì vậy biến đổi logarit giúp ổn định phân tích, và quy trình kiểm định hai phía một chiều được thiết kế để chứng minh sự tương đương trong giới hạn thay vì chỉ phát hiện sự khác biệt.