Tự thực và Đại tự thực

Tự thực (autophagy) là một quá trình dị hóa được bảo tồn, trong đó một tế bào tự cô lập các thành phần tế bào chất của chính nó – các bào quan bị hư hại, các tập hợp protein và phần lớn dịch bào – và đưa chúng đến lysosome để phân hủy và tái chế. Đại tự thực (macroautophagy), dạng chính và được nghiên cứu nhiều nhất, bao bọc vật chất trong một túi tự thực (autophagosome) có màng kép, sau đó hợp nhất với lysosome. Là một phản ứng thích nghi với căng thẳng dinh dưỡng và một cơ chế kiểm soát chất lượng, tự thực thúc đẩy sự sống sót của tế bào, nhưng nó cũng giao thoa với các con đường chết tế bào và bệnh tật.

Definition

Tự thực là một quá trình dị hóa phụ thuộc lysosome, qua đó các tế bào phân hủy và tái chế các thành phần của chính chúng; trong đại tự thực, vật chất tế bào chất được bao bọc trong một túi tự thực có màng kép, sau đó hợp nhất với lysosome để phân hủy.

Scope

Chủ đề này bao gồm các bước của đại tự thực (khởi tạo, hình thành nhân, hình thành túi tự thực và hợp nhất lysosome), các tín hiệu trao đổi chất điều hòa nó (đặc biệt là mTOR và AMPK), vai trò của nó trong việc duy trì tế bào và sống sót khi căng thẳng, cũng như sự liên quan của nó đến lão hóa và bệnh tật. Nó phân biệt chức năng sống sót chủ yếu của tự thực với vai trò gây chết tế bào đang được tranh luận nhiều hơn, điều này kết nối nó với các chủ đề về apoptosis và hoại tử.

Core questions

• Túi tự thực được hình thành và đưa đến lysosome như thế nào?
• Những tín hiệu dinh dưỡng và năng lượng nào bật và tắt quá trình tự thực?
• Tự thực đóng vai trò như một cơ chế kiểm soát chất lượng và sống sót như thế nào?
• Khi nào tự thực hỗ trợ sự sống sót của tế bào so với việc góp phần vào cái chết tế bào?

Key concepts

• Đại tự thực
• Túi tự thực và túi tự thực lysosome
• Gen ATG (liên quan đến tự thực)
• Tín hiệu mTOR
• Cảm biến năng lượng AMPK
• Tự thực chọn lọc (ví dụ, mitophagy)
• Tự thực bảo vệ tế bào so với tự thực gây độc tế bào

Mechanisms

Đại tự thực diễn ra theo các giai đoạn: một màng cô lập (phagophore) hình thành nhân, kéo dài và đóng lại xung quanh vật chất để tạo thành một túi tự thực có màng kép, sau đó hợp nhất với lysosome để tạo thành một túi tự thực lysosome (autolysosome) nơi các chất bên trong bị phân hủy và các khối xây dựng được tái chế. Quá trình này được điều chỉnh bởi các protein liên quan đến tự thực (ATG) và được điều chỉnh bởi tình trạng dinh dưỡng và năng lượng: phức hợp mTOR ức chế tự thực khi chất dinh dưỡng dồi dào, trong khi cảm biến năng lượng AMPK kích hoạt nó khi căng thẳng năng lượng, do đó đói hoặc căng thẳng thúc đẩy sự gia tăng phối hợp trong quá trình tự tiêu hóa. Các dạng chọn lọc nhắm mục tiêu vào các vật chất cụ thể, chẳng hạn như ty thể bị hư hại (mitophagy), cung cấp khả năng kiểm soát chất lượng. Bằng cách loại bỏ các tập hợp và các bào quan rối loạn chức năng và giải phóng chất dinh dưỡng, tự thực thường thúc đẩy sự sống sót, nhưng tự thực quá mức hoặc rối loạn điều hòa cũng có thể đi kèm hoặc góp phần vào cái chết tế bào.

Clinical relevance

Tự thực có liên quan đến một loạt các tình trạng, bao gồm các bệnh thoái hóa thần kinh nơi sự suy giảm loại bỏ các tập hợp protein góp phần vào bệnh lý, nhiễm trùng và miễn dịch, và ung thư, nơi nó có thể vừa bảo vệ vừa hỗ trợ các tế bào khối u tùy thuộc vào ngữ cảnh. Nó cũng liên quan đến lão hóa. Mục này mô tả các cơ chế để tham khảo và không cung cấp tiêu chí chẩn đoán hoặc khuyến nghị điều trị.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về tự thực dựa trên di truyền phân tử và sinh học tế bào được củng cố trong các bài đánh giá lớn; việc xác định các gen ATG và phân tích con đường này đã được công nhận bởi Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2016 trao cho Yoshinori Ohsumi.

History

Sự phân hủy lysosome của các thành phần tế bào lần đầu tiên được mô tả bởi Christian de Duve, người đã đặt ra thuật ngữ tự thực vào những năm 1960. Bộ máy phân tử vẫn còn mơ hồ cho đến khi các sàng lọc di truyền nấm men của Yoshinori Ohsumi vào những năm 1990 đã xác định các gen liên quan đến tự thực (ATG), công trình đã được trao Giải Nobel năm 2016 và mở ra lĩnh vực nghiên cứu vai trò của tự thực trong phát triển, miễn dịch, thoái hóa thần kinh, ung thư và lão hóa.

Debates

Tự thực giết chết tế bào hay bảo vệ chúng?

Tự thực chủ yếu là một cơ chế sống sót, nhưng trong một số trường hợp, hoạt động tự thực rộng rãi đi kèm với các tế bào đang chết, đặt ra câu hỏi chưa được giải quyết là liệu 'chết tế bào do tự thực' có phải là một con đường chết thực sự hay chủ yếu là một nỗ lực sống sót thất bại.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa tự thực và apoptosis là gì?

Apoptosis là một chương trình chết tế bào được điều hòa để tháo dỡ tế bào, trong khi tự thực chủ yếu là một quá trình tái chế dị hóa giúp tế bào sống sót khi căng thẳng; hai con đường này có liên kết với nhau và có thể ảnh hưởng lẫn nhau, nhưng tự thực không mặc định là một cơ chế gây chết.

Đại tự thực có nghĩa là gì so với tự thực nói chung?

Tự thực là một thuật ngữ chung cho một số con đường tự phân hủy lysosome; đại tự thực là dạng chính, trong đó một túi tự thực có màng kép bao bọc vật chất và đưa nó đến lysosome, khác với vi tự thực và tự thực qua trung gian chaperone.