Các tác nhân giải lo âu và an thần-gây ngủ

Các tác nhân giải lo âu và an thần-gây ngủ là các chất ức chế hệ thần kinh trung ương được sử dụng để giảm lo âu, tạo cảm giác bình tĩnh và thúc đẩy giấc ngủ. Nhóm dược lý chủ đạo hoạt động bằng cách tăng cường dẫn truyền thần kinh ức chế tại thụ thể GABA-A, một cơ chế được chia sẻ bởi benzodiazepine, các barbiturate cũ hơn và các 'thuốc Z' không phải benzodiazepine mới hơn; một cơ chế giải lo âu riêng biệt, không gây an thần được minh họa bởi buspirone, một chất chủ vận thụ thể 5-HT1A.

Definition

Các tác nhân giải lo âu và an thần-gây ngủ là một nhóm không đồng nhất các loại thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương giúp giảm lo âu (giải lo âu), tạo ra sự an thần làm dịu và ở liều cao hơn thúc đẩy hoặc duy trì giấc ngủ (gây ngủ); hầu hết các thành viên tăng cường ức chế qua trung gian GABA-A, trong khi buspirone hoạt động như một chất chủ vận một phần serotonin 5-HT1A.

Scope

Lĩnh vực này định hướng người đọc đến các nhóm thuốc chính được sử dụng để điều trị lo âu và mất ngủ cũng như các hệ thống thụ thể mà chúng tác động. Nó nhóm các chủ đề chi tiết: benzodiazepine và điều hòa GABA-A, thuốc an thần-gây ngủ không phải benzodiazepine (thuốc Z và barbiturate), buspirone và chủ vận 5-HT1A, vấn đề phụ thuộc-dung nạp-hội chứng cai, và các cơ chế rộng hơn của tác dụng giải lo âu và gây ngủ. Đây là một bản đồ tham khảo-giáo dục về cơ chế dược lý và phân loại, không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc điều trị.

Sub-topics

• Sự phụ thuộc, dung nạp và hội chứng cai Benzodiazepine
• Benzodiazepine và Điều hòa Thụ thể GABA-A
• Buspirone và cơ chế chủ vận một phần thụ thể 5-HT1A
• Cơ chế tác dụng giải lo âu và gây ngủ
• Thuốc an thần-gây ngủ không phải Benzodiazepine (thuốc nhóm Z, Barbiturat)

Key concepts

• Thụ thể GABA-A là mục tiêu phân tử chính
• Điều hòa dị lập thể dương tính của dẫn truyền chloride
• Tác dụng giải lo âu so với an thần-gây ngủ dọc theo một đường cong liều-tác dụng
• Benzodiazepine, thuốc Z và barbiturate là các nhóm GABAergic
• Buspirone và tác dụng giải lo âu serotonergic (5-HT1A) như một con đường không GABAergic
• Dung nạp, phụ thuộc và hội chứng cai như những trách nhiệm của nhóm thuốc
• Chỉ số điều trị và sự tương phản về an toàn giữa benzodiazepine và barbiturate

Mechanisms

Hầu hết các tác nhân trong lĩnh vực này đều hội tụ tại thụ thể GABA-A, một kênh chloride cổng phối tử năm tiểu đơn vị đóng vai trò trung gian trong dẫn truyền thần kinh ức chế nhanh. Benzodiazepine và thuốc Z liên kết với một vị trí dị lập thể (benzodiazepine) và làm tăng tần suất mở kênh khi có GABA, trong khi barbiturate tác động tại một vị trí riêng biệt và kéo dài thời gian mở kênh; hiệu quả tổng thể là tăng dòng chloride đi vào, siêu phân cực tế bào thần kinh và giảm khả năng kích thích (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Thành phần dưới loại của thụ thể định hình hồ sơ tác dụng, do đó các thụ thể chứa tiểu đơn vị alpha khác nhau có liên quan đến tác dụng an thần so với tác dụng giải lo âu (Rudolph & Knoflach, 2011). Buspirone là trường hợp ngoại lệ chính, tạo ra tác dụng giải lo âu thông qua chủ vận một phần tại các thụ thể 5-HT1A thay vì tăng cường GABAergic (Goa & Ward, 1986).

Clinical relevance

Các nhóm thuốc này nằm trong số các tác nhân tác động lên hệ thần kinh trung ương được nghiên cứu rộng rãi nhất, và việc hiểu các cơ chế của chúng là cơ sở để đánh giá bằng chứng về dược trị liệu lo âu và mất ngủ. Lĩnh vực này cũng đề cập đến các chủ đề an toàn chính – khoảng điều trị tương đối rộng của benzodiazepine so với khoảng điều trị hẹp và nguy cơ suy hô hấp của barbiturate, và nguy cơ phụ thuộc và hội chứng cai phổ biến đối với các thuốc an thần GABAergic (Lader, 2011). Nội dung mô tả cơ chế và phân loại và không phải là cơ sở cho các quyết định kê đơn hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Tài liệu cơ chế hội tụ vào việc tăng cường GABA-A như là dược lý cốt lõi của benzodiazepine, barbiturate và thuốc Z, với các tác dụng chọn lọc dưới loại là một chủ đề nghiên cứu tích cực (Rudolph & Knoflach, 2011; Olsen & Sieghart, 2009). Các đánh giá tường thuật và lịch sử ghi nhận nguy cơ phụ thuộc và hội chứng cai được công nhận rõ ràng khi sử dụng benzodiazepine lâu dài (Lader, 2011). Các khuyến nghị hướng dẫn lâm sàng cụ thể nằm ngoài phạm vi của lĩnh vực tham khảo này.

History

Thời kỳ hiện đại bắt đầu với barbiturate vào đầu thế kỷ XX, với khoảng điều trị hẹp và nguy cơ quá liều đã thúc đẩy việc tìm kiếm các tác nhân an toàn hơn. Chlordiazepoxide và diazepam đã giới thiệu benzodiazepine vào những năm 1960, phần lớn đã thay thế barbiturate trong điều trị lo âu và mất ngủ; buspirone ra đời sau đó vào những năm 1980 như một thuốc giải lo âu không gây an thần, không GABAergic (Goa & Ward, 1986), và các thuốc Z không phải benzodiazepine được giới thiệu để điều trị mất ngủ sau đó nữa. Việc nhận thức ngày càng tăng về sự phụ thuộc và hội chứng cai sau đó đã định hình lại cách nhìn nhận về các tác nhân này (Lader, 2011).

Debates

Mức độ thuận lợi của cân bằng rủi ro-lợi ích lâu dài của benzodiazepine là bao nhiêu?

Các đánh giá công nhận hiệu quả rõ ràng trong ngắn hạn đối với lo âu và mất ngủ nhưng tranh luận về mức độ phụ thuộc, tác hại về nhận thức và hội chứng cai khi sử dụng kéo dài, và mức độ ảnh hưởng của điều này đến vai trò của chúng.

Key figures

• Werner Sieghart
• Richard W. Olsen
• Uwe Rudolph
• David J. Nutt
• Malcolm Lader

Seminal works

• olsen-sieghart-2009
• rudolph-knoflach-2011
• lader-2011

Frequently asked questions

Điều gì phân biệt tác dụng giải lo âu với tác dụng an thần-gây ngủ?

Chúng nằm dọc theo một đường cong liều-tác dụng đối với nhiều loại thuốc GABAergic: liều thấp hơn có xu hướng giảm lo âu (giải lo âu), trong khi liều cao hơn tạo ra sự an thần và giấc ngủ (gây ngủ). Một số tác nhân, chẳng hạn như buspirone, có tác dụng giải lo âu mà không có hồ sơ an thần-gây ngủ.

Tất cả các thuốc giải lo âu đều hoạt động thông qua thụ thể GABA-A phải không?

Không. Benzodiazepine, barbiturate và thuốc Z hoạt động bằng cách tăng cường tín hiệu GABA-A, nhưng buspirone tạo ra tác dụng giải lo âu thông qua chủ vận một phần tại các thụ thể serotonin 5-HT1A, một cơ chế riêng biệt.