Benzodiazepine và Điều hòa Thụ thể GABA-A

Benzodiazepine là các thuốc an thần-giải lo âu hoạt động như các chất điều biến dị lập dương tính của thụ thể GABA-A. Chúng liên kết với một vị trí tại giao diện của các tiểu đơn vị alpha và gamma, và chỉ khi có mặt GABA, chúng làm tăng tần suất mở kênh chloride, khuếch đại tín hiệu ức chế chính của não và tạo ra các tác dụng giải lo âu, an thần, gây ngủ, chống co giật và giãn cơ.

Definition

Benzodiazepine là một nhóm thuốc ức chế thần kinh trung ương (CNS) giúp tăng cường chức năng thụ thể GABA-A bằng cách liên kết với một vị trí benzodiazepine dị lập và làm tăng tần suất mở kênh chloride được điều hòa bởi GABA, từ đó tăng cường dẫn truyền thần kinh ức chế.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách benzodiazepine tương tác với thụ thể GABA-A, bản chất điều hòa dị lập (tăng tần suất) của tác dụng của chúng, vai trò của thành phần tiểu đơn vị thụ thể trong việc định hình các tác dụng hành vi riêng biệt của chúng, và các lý do ở cấp độ thụ thể cho đặc tính an toàn và dung nạp của chúng. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Key concepts

• Điều biến dị lập dương tính
• Vị trí liên kết benzodiazepine (giao diện alpha-gamma)
• Sự phụ thuộc vào GABA của tác dụng (không trực tiếp mở kênh)
• Tăng tần suất mở kênh chloride
• Tính chọn lọc dưới nhóm tiểu đơn vị alpha
• Flumazenil như một chất đối kháng vị trí benzodiazepine
• Giới hạn trên sự ức chế CNS so với barbiturate

Key theories

Sự trung gian đặc hiệu dưới nhóm của các tác dụng benzodiazepine

Các nghiên cứu di truyền và dược lý cho thấy các dưới nhóm thụ thể GABA-A riêng biệt, được xác định bởi các tiểu đơn vị alpha của chúng, trung gian các tác dụng benzodiazepine có thể tách rời - tác dụng an thần liên quan đến các thụ thể chứa alpha1 và tác dụng giải lo âu liên quan đến các thụ thể chứa alpha2/alpha3 - điều này làm nền tảng cho việc tìm kiếm các loại thuốc chọn lọc dưới nhóm.

Mechanisms

Thụ thể GABA-A là một kênh chloride có cổng phối tử năm tiểu đơn vị, thường bao gồm hai tiểu đơn vị alpha, hai beta và một gamma. Benzodiazepine liên kết tại giao diện tiểu đơn vị alpha-gamma và hoạt động như các chất điều biến dị lập dương tính: chúng không tự mở kênh mà, khi GABA liên kết, chúng làm tăng tần suất mở kênh, tăng cường dòng ion chloride đi vào và ức chế thần kinh (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Bởi vì tác dụng này đòi hỏi GABA nội sinh, benzodiazepine có tác dụng tự giới hạn ('trần') đối với sự ức chế CNS, điều này góp phần vào biên độ điều trị tương đối rộng của chúng. Thành phần tiểu đơn vị quyết định sự chuyên biệt chức năng: các nghiên cứu trên chuột đột biến điểm cho thấy tác dụng an thần chủ yếu được trung gian bởi các thụ thể chứa alpha1, trong khi tác dụng giải lo âu và các tác dụng liên quan liên quan đến các thụ thể chứa alpha2/alpha3 (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). Chất đối kháng vị trí benzodiazepine flumazenil đảo ngược các tác dụng này.

Clinical relevance

Benzodiazepine là các tác nhân tham chiếu để hiểu về tác dụng giải lo âu và an thần GABAergic, và khái niệm dưới nhóm định hình các nỗ lực đang diễn ra nhằm tách biệt các tác dụng mong muốn khỏi các tác dụng không mong muốn (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). Sự phụ thuộc vào GABA trong tác dụng của chúng cũng giải thích, ở cấp độ cơ chế, hồ sơ quá liều tương đối thuận lợi của chúng so với barbiturate. Mục này mô tả cơ chế và không phải là cơ sở cho các quyết định kê đơn cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự đồng thuận về cơ chế rằng benzodiazepine là các chất điều biến dị lập dương tính của GABA-A đã được thiết lập vững chắc (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Việc gán dưới nhóm cho các tác dụng hành vi cụ thể chủ yếu dựa trên các nghiên cứu đột biến điểm chuyển gen (Rudolph et al., 1999) và các đánh giá sau đó (Rudolph & Knoflach, 2011); các khuyến nghị kê đơn lâm sàng nằm ngoài phạm vi ở đây.

History

Chlordiazepoxide (1960) và diazepam (1963) đã mở ra kỷ nguyên benzodiazepine và nhanh chóng thay thế barbiturate trong điều trị lo âu và mất ngủ do biên độ an toàn rộng hơn. Việc xác định một vị trí liên kết benzodiazepine cụ thể trên thụ thể GABA-A vào cuối những năm 1970 đã cung cấp cơ sở phân tử cho tác dụng của chúng, và các nghiên cứu chuyển gen vào năm 1999 đã gán các tác dụng riêng biệt cho các dưới nhóm thụ thể cụ thể (Rudolph et al., 1999), định hình lại lĩnh vực này xung quanh việc khám phá thuốc chọn lọc dưới nhóm (Rudolph & Knoflach, 2011).

Debates

Các hợp chất chọn lọc dưới nhóm có thể tách biệt tác dụng giải lo âu khỏi tác dụng an thần và phụ thuộc không?

Các nghiên cứu trên động vật gán tác dụng an thần cho alpha1 và tác dụng giải lo âu cho alpha2/alpha3 đã thúc đẩy sự phát triển thuốc chọn lọc dưới nhóm, nhưng việc chuyển đổi điều này thành các thuốc giải lo âu hữu ích về mặt lâm sàng, không gây an thần, không gây phụ thuộc đã tỏ ra khó khăn.

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

Benzodiazepine có trực tiếp mở kênh chloride GABA-A không?

Không. Chúng là các chất điều biến dị lập dương tính: chúng cần có GABA và làm tăng tần suất mở kênh, thay vì tự điều hòa kênh. Sự phụ thuộc vào GABA này mang lại cho chúng một tác dụng trần đối với sự ức chế CNS.

Tại sao các loại benzodiazepine hoặc liều lượng khác nhau lại tạo ra tác dụng an thần so với giảm lo âu?

Các thụ thể GABA-A với các tiểu đơn vị alpha khác nhau trung gian các tác dụng khác nhau. Các nghiên cứu liên kết tác dụng an thần chủ yếu với các thụ thể chứa alpha1 và tác dụng giải lo âu với các thụ thể chứa alpha2/alpha3, đây là lý do để phát triển các hợp chất chọn lọc dưới nhóm.