Cơ chế và tính chọn lọc của thuốc chống đơn bào

Các tác nhân chống đơn bào là những loại thuốc được sử dụng để chống lại các ký sinh trùng đơn bào như Plasmodium (sốt rét), Leishmania, trypanosome, Entamoeba và Giardia. Bởi vì đơn bào là sinh vật nhân chuẩn có cấu trúc sinh hóa tương tự vật chủ, việc đạt được độc tính chọn lọc là một thách thức. Nhiều loại thuốc chống đơn bào khai thác quá trình trao đổi chất bất thường của ký sinh trùng, sự hoạt hóa tiền chất thuốc chỉ xảy ra bên trong ký sinh trùng, hoặc nhắm mục tiêu vào các đặc điểm độc đáo trong vòng đời của một ký sinh trùng cụ thể.

Definition

Các tác nhân chống đơn bào là những loại thuốc tác động chống lại các đơn bào gây bệnh bằng cách nhắm mục tiêu vào các con đường trao đổi chất đặc hiệu của ký sinh trùng, bằng cách được kích hoạt chọn lọc bên trong ký sinh trùng, hoặc bằng cách khai thác các giai đoạn và cấu trúc của ký sinh trùng khác với tế bào vật chủ, từ đó đạt được độc tính mà không gây hại cho vật chủ.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cơ chế của các nhóm thuốc chống đơn bào chính, cơ sở phân tử về tính chọn lọc của chúng đối với đơn bào hơn là tế bào vật chủ, và các con đường chính mà đơn bào trở nên kháng thuốc. Đây là tài liệu tham khảo giáo dục và không cung cấp hướng dẫn điều trị hoặc liều lượng.

Core questions

• Các thuốc chống đơn bào khai thác những mục tiêu và con đường phân tử nào?
• Các thuốc chống sốt rét tác động lên ký sinh trùng ở giai đoạn máu như thế nào và tính chọn lọc đạt được bằng cách nào?
• Sự hoạt hóa tiền chất thuốc và quá trình trao đổi chất đặc hiệu của ký sinh trùng tạo ra độc tính chọn lọc như thế nào?
• Những cơ chế nào là cơ sở của kháng thuốc trong bệnh sốt rét, bệnh leishmania và bệnh trypanosoma?

Key concepts

• Giải độc heme như một mục tiêu chống sốt rét
• Sự hoạt hóa artemisinin bởi sắt heme
• Ức chế tổng hợp folate của ký sinh trùng bằng antifolate
• Hoạt hóa tiền chất thuốc nitroheterocyclic bên trong ký sinh trùng
• Độc tính chọn lọc ở ký sinh trùng nhân chuẩn
• Kháng thuốc chống đơn bào (ví dụ: K13, thay đổi vận chuyển)

Mechanisms

Cơ chế chống đơn bào thay đổi tùy theo loại ký sinh trùng. Trong bệnh sốt rét, ký sinh trùng ở giai đoạn máu tiêu hóa hemoglobin của vật chủ và phải giải độc heme được giải phóng; các thuốc chống sốt rét quinoline can thiệp vào quá trình giải độc này, trong khi artemisinin được kích hoạt bởi sắt heme thành các chất trung gian phản ứng alkyl hóa protein và lipid của ký sinh trùng. Các thuốc chống sốt rét kháng folate ngăn chặn quá trình tổng hợp folate của ký sinh trùng, một con đường mà vật chủ lấy từ chế độ ăn uống, tạo ra tính chọn lọc. Chống lại amip, Giardia và trypanosome, các tiền chất thuốc nitroheterocyclic như nitroimidazole được khử thành các loài phản ứng ưu tiên trong môi trường oxy hóa khử thấp của ký sinh trùng kỵ khí hoặc vi hiếu khí, làm hỏng DNA của chúng. Tính chọn lọc tổng thể dựa trên các con đường đặc hiệu của ký sinh trùng, sự hoạt hóa tiền chất thuốc giới hạn ở ký sinh trùng và sự hấp thu thuốc khác biệt. Kháng thuốc phát sinh thông qua đột biến mục tiêu (chẳng hạn như những thay đổi kelch13 của Plasmodium falciparum là cơ sở của kháng artemisinin), vận chuyển thuốc bị thay đổi và thích nghi trao đổi chất.

Clinical relevance

Các thuốc chống đơn bào là nền tảng cho phản ứng toàn cầu đối với bệnh sốt rét và các bệnh bị lãng quên bao gồm bệnh leishmania và bệnh trypanosoma, do đó cơ chế của chúng cung cấp thông tin để đánh giá hiệu quả, chiến lược kết hợp và giám sát kháng thuốc. Mục này mô tả tác dụng chống đơn bào theo các thuật ngữ giáo dục chung và không phải là cơ sở để chẩn đoán, lựa chọn thuốc hoặc liều lượng ở bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Sốt rét vẫn là một trong những gánh nặng bệnh ký sinh trùng lớn nhất trên toàn thế giới, với việc kiểm soát phụ thuộc nhiều vào liệu pháp kết hợp dựa trên artemisinin; sự lây lan của kháng artemisinin một phần ở Plasmodium falciparum là một mối quan tâm lớn. Bệnh leishmania và bệnh trypanosoma gây thêm gánh nặng đáng kể ở các vùng nhiệt đới, nơi các lựa chọn thuốc hạn chế và tình trạng kháng thuốc ngày càng tăng làm phức tạp việc điều trị.

History

Hóa trị liệu chống đơn bào bắt đầu với quinine từ vỏ cây cinchona và phát triển thông qua các quinoline tổng hợp như chloroquine vào giữa thế kỷ XX. Việc tái phát hiện artemisinin từ y học cổ truyền Trung Quốc, được công nhận với một phần giải Nobel năm 2015, đã định hình lại việc điều trị sốt rét khi kháng chloroquine lan rộng. Việc xác định sau đó dấu hiệu kelch13 của kháng artemisinin đánh dấu một bước ngoặt hướng tới giám sát phân tử kháng thuốc chống đơn bào.

Debates

Làm thế nào để kiểm soát kháng artemisinin một phần?

Sự xuất hiện của Plasmodium falciparum đột biến kelch13, chậm đào thải, đặt ra tranh luận về thiết kế kết hợp, triển khai các loại thuốc đối tác mới và cường độ giám sát cần thiết để duy trì hiệu quả của liệu pháp dựa trên artemisinin.

Key figures

• Tu Youyou
• Nicholas J. White
• Arjen M. Dondorp
• Michael P. Barrett

Seminal works

• white-2014
• ariey-2014

Frequently asked questions

Tại sao độc tính chọn lọc khó đạt được hơn đối với đơn bào so với vi khuẩn?

Đơn bào là sinh vật nhân chuẩn có bộ máy tế bào rất giống với vật chủ người, vì vậy có ít mục tiêu đặc trưng của ký sinh trùng hơn, và thuốc phải dựa vào những khác biệt tinh tế hơn trong quá trình trao đổi chất, hoạt hóa tiền chất thuốc hoặc hấp thu thuốc.

Artemisinin tác động chống lại ký sinh trùng sốt rét như thế nào?

Cầu peroxide của chúng được kích hoạt bởi sắt từ heme trong ký sinh trùng giai đoạn máu, tạo ra các chất trung gian phản ứng làm hỏng protein và màng của ký sinh trùng, đó là lý do tại sao thuốc hoạt động mạnh nhất ở nơi hemoglobin đang được tiêu hóa.