Cơ chế và tính chọn lọc của thuốc tẩy giun sán

Thuốc tẩy giun sán là những loại thuốc tiêu diệt hoặc tống xuất giun sán ký sinh. Hầu hết các loại thuốc này tác động lên hệ thần kinh cơ của giun sán hoặc lên các protein cấu trúc, khai thác những đặc điểm phân tử trong sinh lý của giun tròn, sán lá hoặc sán dây khác biệt so với vật chủ. Tính chọn lọc của chúng phụ thuộc vào những khác biệt này và vào thực tế là nhiều loại thuốc được hấp thu kém, do đó chúng chủ yếu hoạt động trong đường ruột nơi giun sán đường ruột sinh sống.

Definition

Thuốc tẩy giun sán là các tác nhân chống lại giun sán bằng cách phá vỡ tín hiệu thần kinh cơ đặc hiệu của giun sán, các protein cấu trúc hoặc quá trình trao đổi chất, từ đó làm tê liệt, bỏ đói hoặc tiêu diệt ký sinh trùng trong khi bảo vệ vật chủ thông qua tính chọn lọc phân tử hoặc sự tiếp xúc hạn chế của vật chủ.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cơ chế của các nhóm thuốc tẩy giun sán chính, cơ sở của độc tính chọn lọc của chúng đối với giun sán, và những thay đổi phân tử tạo ra sự đề kháng thuốc tẩy giun sán. Nó coi thuốc tẩy giun sán như một đối tượng tham khảo về dược lý học và ký sinh trùng học và không đưa ra khuyến nghị về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Các nhóm thuốc tẩy giun sán chính tác động lên những đích phân tử nào?
• Độc tính chọn lọc đối với giun sán được đạt được như thế nào?
• Những thay đổi phân tử nào tạo ra sự đề kháng thuốc tẩy giun sán?
• Tại sao sự hấp thu thuốc hạn chế lại góp phần vào sự an toàn đối với giun sán đường ruột?

Key concepts

• Benzimidazole và liên kết beta-tubulin của ký sinh trùng
• Lactone macrocyclic và các kênh chloride cổng glutamate
• Các chất chủ vận cholinergic (tetrahydropyrimidine, imidazothiazole)
• Praziquantel và sự phá vỡ kênh canxi ở sán lá và sán dây
• Độc tính chọn lọc thông qua sự phân kỳ đích và hấp thu hạn chế
• Cơ chế đề kháng thuốc tẩy giun sán

Mechanisms

Các nhóm thuốc tẩy giun sán chính tác động lên các đích khác nhau. Benzimidazole liên kết với beta-tubulin và ức chế sự trùng hợp vi ống, làm gián đoạn quá trình hấp thu chất dinh dưỡng và phân chia tế bào ở giun sán; tính chọn lọc phát sinh vì beta-tubulin của ký sinh trùng liên kết với thuốc mạnh hơn nhiều so với tubulin của động vật có vú. Lactone macrocyclic (avermectin và milbemycin) mở các kênh chloride cổng glutamate có trong thần kinh và cơ của giun tròn và động vật chân đốt nhưng không có ở động vật có vú, gây liệt mềm; việc chúng bị loại trừ khỏi hệ thần kinh trung ương của động vật có vú bởi hàng rào máu não làm tăng tính chọn lọc. Các chất chủ vận cholinergic như tetrahydropyrimidine và imidazothiazole kích thích các thụ thể acetylcholine nicotinic tại khớp thần kinh cơ, gây liệt cứng. Praziquantel làm gián đoạn cân bằng nội môi canxi trong lớp vỏ ngoài của sán lá và sán dây, gây co thắt và tổn thương lớp vỏ ngoài. Sự đề kháng phát sinh thông qua đột biến đích (ví dụ trong beta-tubulin hoặc các tiểu đơn vị kênh), thay đổi sự đẩy thuốc ra ngoài, hoặc thay đổi biểu hiện thụ thể.

Clinical relevance

Thuốc tẩy giun sán là xương sống của các chương trình chống lại bệnh giun sán truyền qua đất, bệnh sán máng và bệnh giun chỉ, và việc hiểu rõ cơ chế của chúng là cơ sở để đánh giá hiệu quả và theo dõi sự đề kháng. Mục này giải thích cách thuốc tẩy giun sán hoạt động một cách tổng quát và không phải là hướng dẫn để lựa chọn, kết hợp hoặc định liều các loại thuốc này cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Epidemiology

Giun sán truyền qua đất và sán máng lây nhiễm cho hàng trăm triệu người, chủ yếu ở các vùng nhiệt đới có thu nhập thấp, và được kiểm soát chủ yếu thông qua việc sử dụng đại trà định kỳ một số ít thuốc tẩy giun sán. Kho vũ khí thuốc hạn chế khiến bất kỳ sự xuất hiện nào của tình trạng kháng thuốc tẩy giun sán ở người, vốn đã phổ biến ở giun sán thú y, trở thành một mối lo ngại đáng kể đối với việc kiểm soát.

History

Các loại thuốc tẩy giun sán hiện đại xuất hiện thông qua các khám phá của thế kỷ XX: benzimidazole thiabendazole vào những năm 1960, levamisole và pyrantel như các tác nhân cholinergic, avermectin từ một xạ khuẩn đất vào cuối những năm 1970, và praziquantel cho sán lá và sán dây. Việc phát hiện ra avermectin và dẫn xuất ivermectin của nó sau đó đã được công nhận với một phần giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2015. Kinh nghiệm thú y cho thấy sự đề kháng theo sau việc sử dụng kéo dài, báo trước mối lo ngại cho các chương trình ở người.

Debates

Mối đe dọa của tình trạng kháng thuốc tẩy giun sán ở giun sán người thực sự đến mức nào?

Sự đề kháng đã được ghi nhận rõ ràng ở ký sinh trùng vật nuôi, nhưng mức độ của nó ở giun sán truyền qua đất ở người khó đo lường hơn; các chuyên gia tranh luận về mức độ cần theo dõi chặt chẽ việc sử dụng thuốc đại trà và liệu hiệu quả giảm sút đã báo hiệu sự đề kháng hay chưa.

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

Tại sao benzimidazole tương đối an toàn cho vật chủ?

Chúng liên kết với beta-tubulin của giun sán với ái lực cao hơn nhiều so với tubulin của động vật có vú, và một số loại được hấp thu kém từ ruột, do đó chúng tập trung ở nơi giun sán đường ruột sinh sống trong khi bảo vệ các tế bào của vật chủ.

Ivermectin và các loại thuốc liên quan làm tê liệt giun sán như thế nào?

Chúng mở các kênh chloride cổng glutamate được tìm thấy trong thần kinh và cơ của giun tròn và động vật chân đốt nhưng không có ở động vật có vú, khiến cơ của giun sán giãn ra thành trạng thái tê liệt mà nó không thể phục hồi được.