Thuốc kháng Muscarinic và kháng Cholinergic

Thuốc kháng muscarinic, thường được gọi là thuốc kháng cholinergic, ngăn chặn cạnh tranh các thụ thể acetylcholine muscarinic và do đó đối kháng lại các tác dụng của kích thích phó giao cảm (cholinergic) tại các cơ quan đích. Atropine, nguyên mẫu của nhóm thuốc này, minh họa đặc điểm chung của nhóm: giảm tiết dịch, giãn cơ trơn, tăng nhịp tim, giãn đồng tử và các tác dụng trung ương khi thuốc đi vào não. Nhóm thuốc này bao gồm từ các alkaloid belladonna cổ điển đến các tác nhân tổng hợp được thiết kế để có tính chọn lọc trên từng cơ quan.

Definition

Thuốc kháng muscarinic (kháng cholinergic) là các chất đối kháng cạnh tranh tại các thụ thể acetylcholine muscarinic, ngăn chặn các tác dụng của acetylcholine tại các cơ quan đích phó giao cảm và tại các vị trí muscarinic trong hệ thần kinh trung ương.

Scope

Mục này bao gồm cơ chế phong tỏa muscarinic cạnh tranh, các phân nhóm thụ thể muscarinic (M1-M5) quyết định tác dụng và tính chọn lọc trên mô, các alkaloid nguyên mẫu (atropine, scopolamine) và các tác nhân tổng hợp và bậc bốn, cũng như các tác dụng đặc trưng trên hệ cơ quan của việc phong tỏa muscarinic. Đây là một tài liệu tham khảo mang tính khái niệm, không kê đơn và không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Một tác nhân ngăn chặn những phân nhóm thụ thể muscarinic nào, và sự phân bố phân nhóm giải thích các tác dụng ở cấp độ mô của nó như thế nào?
• Thuốc có vượt qua hàng rào máu não không, và điều đó phân biệt tác dụng ngoại vi với tác dụng trung ương như thế nào?
• Sự đối kháng cạnh tranh tại các thụ thể muscarinic chuyển thành hồ sơ tác dụng kháng cholinergic dễ nhận biết như thế nào?

Key concepts

• Đối kháng thụ thể muscarinic cạnh tranh
• Các phân nhóm thụ thể muscarinic (M1-M5)
• Các alkaloid belladonna (atropine, scopolamine)
• Amin bậc bốn so với amin bậc ba và khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương
• Thuốc kháng muscarinic chọn lọc cơ quan
• Hồ sơ tác dụng kháng cholinergic và gánh nặng kháng cholinergic

Mechanisms

Thuốc kháng muscarinic liên kết với các thụ thể muscarinic mà không kích hoạt chúng, cạnh tranh đẩy acetylcholine ra và ngăn chặn tác dụng của nó. Bởi vì các thụ thể muscarinic trung gian cho các phản ứng phó giao cảm, việc phong tỏa sẽ làm giảm tiết dịch ngoại tiết, làm giãn cơ trơn nội tạng và phế quản, tăng nhịp tim bằng cách loại bỏ trương lực phế vị, làm giãn đồng tử và làm suy yếu khả năng điều tiết. Các tác nhân là amin bậc ba, như atropine và scopolamine, vượt qua hàng rào máu não và gây ra các tác dụng trung ương, trong khi các tác nhân bậc bốn chủ yếu tác động ngoại vi. Phân loại phân tử các phân nhóm thụ thể M1-M5, với sự phân bố mô khác nhau của chúng, cung cấp cơ sở để thiết kế các chất đối kháng chọn lọc cơ quan (Dale, 1934; Caulfield & Birdsall, 1998; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Các tác nhân kháng muscarinic được mô tả trong tài liệu với nhiều công dụng, bao gồm trong nhãn khoa, hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu (ví dụ, bàng quang tăng hoạt) và gây mê, và các tác dụng kháng cholinergic tích lũy của nhiều loại thuốc là một yếu tố an toàn được công nhận. Mục này mô tả cơ chế và hồ sơ tác dụng của nhóm thuốc này cho mục đích giáo dục và không cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Bằng chứng cấp độ nhóm bao gồm tổng hợp các đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp về điều trị kháng muscarinic cho bàng quang tăng hoạt, kiểm tra hiệu quả và khả năng dung nạp giữa các tác nhân (Chapple et al., 2008). Khung dược lý dựa trên phân loại thụ thể muscarinic (Caulfield & Birdsall, 1998) và đặc điểm hóa kinh điển của dẫn truyền cholinergic (Dale, 1934), được củng cố trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn (Brunton et al., 2018).

History

Các alkaloid belladonna atropine và scopolamine đã được sử dụng trong dược lý từ lâu trước khi cơ chế của chúng được hiểu rõ; sự mô tả của Henry Dale về các tác dụng muscarinic của acetylcholine (Dale, 1934) đã làm rõ những gì các tác nhân này ngăn chặn. Việc xác định phân tử sau này của năm phân nhóm thụ thể muscarinic (Caulfield & Birdsall, 1998) đã cho phép phát triển các tác nhân tổng hợp nhằm tác động chọn lọc hơn lên các cơ quan cụ thể, chẳng hạn như các thuốc kháng muscarinic chọn lọc bàng quang được đánh giá cho bàng quang tăng hoạt (Chapple et al., 2008).

Debates

Các tác nhân kháng muscarinic cho bàng quang tăng hoạt khác nhau như thế nào về hiệu quả và khả năng dung nạp?

Các so sánh phân tích tổng hợp cho thấy hiệu quả tương tự nhau giữa các tác nhân với sự khác biệt chủ yếu ở hồ sơ tác dụng phụ, khiến sự cân bằng tương đối giữa lợi ích và khả năng dung nạp trở thành một chủ đề tiếp tục so sánh.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Christopher Chapple

Seminal works

• dale-1934
• caulfield-birdsall-1998
• chapple-2008

Frequently asked questions

Thuốc kháng muscarinic và kháng cholinergic có phải là một không?

Trong cách sử dụng thông thường, chúng trùng lặp: kháng cholinergic có nghĩa rộng là đối kháng acetylcholine, nhưng trên thực tế, hầu hết các loại thuốc được gọi là kháng cholinergic hoạt động bằng cách ngăn chặn các thụ thể muscarinic, vì vậy thuật ngữ này phần lớn đồng nghĩa với kháng muscarinic. Các tác nhân ngăn chặn các thụ thể nicotinic (thuốc chẹn hạch và thuốc chẹn thần kinh cơ) thường được đặt tên riêng.

Tại sao một số thuốc kháng muscarinic gây ra tác dụng trung ương trong khi những loại khác thì không?

Các tác nhân amin bậc ba như atropine và scopolamine vượt qua hàng rào máu não và có thể tạo ra các tác dụng trung ương, trong khi các tác nhân amin bậc bốn phần lớn bị loại trừ khỏi não và tác động chủ yếu lên các thụ thể muscarinic ngoại vi.