Thuốc ức chế Anticholinesterase

Thuốc kháng cholinesterase, hay thuốc ức chế cholinesterase, là những tác nhân ngăn chặn enzyme acetylcholinesterase (và trong một số trường hợp là butyrylcholinesterase), làm giảm sự phân hủy acetylcholine và do đó làm tăng và kéo dài nồng độ của nó tại các khớp thần kinh cholinergic. Bởi vì chúng khuếch đại sự truyền dẫn cholinergic nội sinh thay vì kích hoạt trực tiếp các thụ thể, chúng hoạt động như các chất cholinomimetic gián tiếp. Nhóm này bao gồm các chất ức chế thuận nghịch được sử dụng trong điều trị và các chất ức chế organophosphorus không thuận nghịch là trung tâm trong độc chất học.

Definition

Thuốc kháng cholinesterase là các chất ức chế acetylcholinesterase (và đôi khi là butyrylcholinesterase) làm chậm quá trình thủy phân acetylcholine, từ đó làm tăng nồng độ synap của nó và gián tiếp tăng cường truyền dẫn cholinergic.

Scope

Mục này bao gồm cơ chế ức chế cholinesterase, sự phân biệt giữa các chất ức chế thuận nghịch (như physostigmine, neostigmine, pyridostigmine, và các tác nhân tác động trung ương donepezil, rivastigmine, và galantamine) và các chất ức chế organophosphorus không thuận nghịch, cũng như sự khuếch đại tín hiệu cholinergic tại các vị trí muscarinic và nicotinic. Nó đề cập đến cả nhóm điều trị và đối tác độc chất học của nó ở cấp độ khái niệm, không bao gồm liều lượng hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Chất ức chế là thuận nghịch hay không thuận nghịch, và điều đó chi phối thời gian tác dụng và khả năng phục hồi như thế nào?
• Tác nhân có đi vào hệ thần kinh trung ương không, và điều đó xác định liệu tác dụng của nó là ngoại vi hay trung ương như thế nào?
• Cơ chế tương tự làm nền tảng cho việc sử dụng điều trị cũng giải thích độc tính của organophosphate như thế nào?

Key concepts

• Acetylcholinesterase và butyrylcholinesterase
• Ức chế thuận nghịch so với không thuận nghịch
• Các chất ức chế carbamate (physostigmine, neostigmine, pyridostigmine)
• Các chất ức chế tác động trung ương (donepezil, rivastigmine, galantamine)
• Các chất ức chế organophosphorus và sự lão hóa enzyme
• Tác dụng cholinomimetic gián tiếp (khuếch đại acetylcholine)

Mechanisms

Acetylcholinesterase bình thường chấm dứt tín hiệu cholinergic bằng cách thủy phân acetylcholine trong khe synap. Thuốc kháng cholinesterase chiếm giữ hoặc sửa đổi vị trí hoạt động của enzyme, làm chậm quá trình thủy phân và cho phép acetylcholine tích tụ và hoạt động lâu hơn tại cả thụ thể muscarinic và nicotinic. Các chất ức chế thuận nghịch, bao gồm carbamate như neostigmine và các tác nhân xuyên trung ương như donepezil, phân ly khỏi enzyme theo thời gian. Các chất ức chế organophosphorus không thuận nghịch tạo thành một liên kết cộng hóa trị mà, sau một quá trình gọi là lão hóa, trở nên vĩnh viễn về cơ bản, tạo ra sự dư thừa cholinergic kéo dài và có khả năng đe dọa tính mạng (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Các chất ức chế cholinesterase xuất hiện trong một số lĩnh vực được mô tả trong tài liệu, bao gồm điều trị triệu chứng bệnh Alzheimer (Birks, 2006) và đảo ngược một số phong bế thần kinh cơ, trong khi cùng cơ chế này là cơ sở của ngộ độc organophosphate và carbamate trong độc chất học (Eddleston et al., 2008). Mục này giải thích cơ chế chung cho mục đích giáo dục và không phải là cơ sở cho việc định liều hoặc quyết định điều trị cá nhân.

Epidemiology

Ngộ độc thuốc trừ sâu organophosphorus cấp tính, hoạt động thông qua ức chế cholinesterase không thuận nghịch, được mô tả là nguyên nhân chính gây tử vong do ngộ độc trên toàn thế giới, với gánh nặng đặc biệt nặng nề ở các vùng nông nghiệp của các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình (Eddleston et al., 2008).

Evidence & guidelines

Bằng chứng từ các đánh giá hệ thống đề cập đến nhóm thuốc ức chế cholinesterase trong bệnh Alzheimer, kiểm tra các kết quả nhận thức và toàn cầu (Birks, 2006), trong khi việc quản lý ngộ độc organophosphate được tóm tắt trong các đánh giá lâm sàng (Eddleston et al., 2008). Cơ chế cơ bản dựa trên công trình kinh điển về truyền dẫn cholinergic (Dale, 1934) và được củng cố trong các tài liệu dược lý tiêu chuẩn (Brunton et al., 2018).

History

Physostigmine, một alkaloid từ hạt Calabar, là nguyên mẫu của chất ức chế cholinesterase thuận nghịch và giúp thiết lập khái niệm về tác dụng cholinomimetic gián tiếp. Sự tổng hợp các hợp chất organophosphorus vào giữa thế kỷ XX đã tạo ra cả các chất ức chế không thuận nghịch mạnh được sử dụng làm thuốc trừ sâu và sự hiểu biết về độc chất học của cơn cholinergic, trong khi các thập kỷ sau đó đã giới thiệu các chất ức chế thuận nghịch tác động trung ương được nghiên cứu cho các rối loạn nhận thức (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).

Debates

Lợi ích lâm sàng của các chất ức chế cholinesterase trong bệnh Alzheimer có ý nghĩa đến mức nào?

Bằng chứng từ các đánh giá hệ thống cho thấy các tác động có thể đo lường được đối với các chỉ số nhận thức và toàn cầu, nhưng quy mô và ý nghĩa lâm sàng của lợi ích, cân bằng với các tác dụng phụ, vẫn là một vấn đề đang được thảo luận trong tài liệu.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

Tại sao các chất ức chế cholinesterase được gọi là chất cholinomimetic gián tiếp?

Chúng không tự kích hoạt các thụ thể cholinergic; thay vào đó, chúng ngăn chặn enzyme phân hủy acetylcholine, do đó acetylcholine của cơ thể tích tụ và tạo ra các tác dụng cholinergic tăng cường.

Sự khác biệt giữa các chất ức chế cholinesterase thuận nghịch và không thuận nghịch là gì?

Các chất ức chế thuận nghịch liên kết với enzyme tạm thời và phân ly trong vài phút đến vài giờ, trong khi các chất ức chế organophosphorus không thuận nghịch tạo thành một liên kết cộng hóa trị mà, sau khi lão hóa, làm cho enzyme về cơ bản không hoạt động vĩnh viễn cho đến khi enzyme mới được tổng hợp.