Інгібітори тирозинкіназ: механізм дії та приклади

Інгібітори тирозинкіназ (ІТК) — це низькомолекулярні протипухлинні препарати, які блокують каталітичну активність тирозинкіназ — ферментів, що передають сигнали росту та виживання шляхом фосфорилювання тирозинових залишків. Перериваючи дерегульовану кіназну сигналізацію, від якої залежить пухлина, ІТК можуть пригнічувати проліферацію та виживання злоякісних клітин із відносною селективністю порівняно з цитотоксичною хіміотерапією.

Definition

Інгібітор тирозинкінази — це низькомолекулярна сполука, яка зв'язується з білковою тирозинкіназою, найчастіше в її АТФ-зв'язувальному кишені, і блокує фосфотрансфер, тим самим перериваючи низхідну сигналізацію, яка стимулює проліферацію та виживання пухлинних клітин.

Scope

Ця тема охоплює, що таке тирозинкінази, як їхня дерегуляція спричиняє рак, як низькомолекулярні інгібітори діють у АТФ-зв'язувальному центрі, відмінність між конкурентними та ковалентними чи алостеричними інгібіторами, проблему набутої резистентності та представницькі приклади. Вона має довідково-освітній характер і не містить рекомендацій щодо дозування чи лікування.

Core questions

• Як тирозинкінази передають онкогенні сигнали і як їхнє інгібування їх перериває?
• Яка різниця між АТФ-конкурентними, алостеричними та ковалентними (необоротними) інгібіторами?
• Чому пухлини розвивають резистентність до ІТК і за якими механізмами?
• Як селективність мішені пов'язана як з ефективністю, так і з позацільовою токсичністю?

Key concepts

• Білковий тирозинкіназа та фосфотрансфер
• АТФ-зв'язувальна (каталітична) кишеня
• АТФ-конкурентне інгібування
• Алостеричні та ковалентні (необоротні) інгібітори
• BCR-ABL та хронічний мієлолейкоз
• Мутація "воротаря" та набута резистентність
• Рецепторні проти нерецепторних тирозинкіназ
• Селективність та позацільові ефекти

Key theories

Онкогенна залежність

Пухлини, залежні від однієї конститутивно активної тирозинкінази, такої як BCR-ABL при хронічному мієлолейкозі, надзвичайно чутливі до селективного інгібування цієї кінази, що забезпечило клінічне підтвердження принципу дії цього класу препаратів.

Mechanisms

Тирозинкінази каталізують перенос γ-фосфату АТФ на тирозинові залишки субстратних білків, вмикаючи сигнальні каскади, що сприяють проліферації та виживанню. У багатьох ракових захворюваннях кіназа конститутивно активується — шляхом злиття генів (наприклад, BCR-ABL), активаційної мутації або надмірної експресії рецептора — так, що сигналізація відбувається без контролю. Більшість низькомолекулярних ІТК є АТФ-конкурентними: вони займають АТФ-зв'язувальну кишеню кінази та запобігають фосфотрансферу, припиняючи низхідний каскад. Деякі агенти зв'язуються з алостеричними центрами або утворюють ковалентні зв'язки з цистеїновим залишком для досягнення необоротного інгібування. Оскільки АТФ-кишеня є консервативною в усьому кіномі, розробка інгібіторів з адекватною селективністю є центральним викликом, а позацільове інгібування кіназ сприяє типовим для класу токсичностям. Резистентність часто виникає через вторинні мутації (такі як заміщення в ділянці "воротаря", що зменшують зв'язування препарату), ампліфікацію мішені або активацію обхідних сигнальних шляхів.

Clinical relevance

ІТК є основою таргетної онкології та ілюструють, як знання про кіназу-драйвер пухлини керує вибором терапії. Ця стаття пояснює механізм та концептуальну основу класу для розуміння того, як ці препарати класифікуються та діють; вона не є основою для індивідуальних рішень щодо лікування і не містить інформації про дозування.

Evidence & guidelines

Клінічне підтвердження принципу дії походить від демонстрації того, що іматиніб, селективний інгібітор BCR-ABL, показав високі показники відповіді при хронічному мієлолейкозі, встановивши, що інгібування однієї кінази-драйвера може трансформувати результати. Подальші огляди механізмів каталогізували ширший клас низькомолекулярних інгібіторів кіназ та структурну основу АТФ-конкурентного та ковалентного інгібування.

History

У 1980-х і 1990-х роках усвідомлення того, що аберантна сигналізація тирозинкіназ спричиняє злоякісну трансформацію, мотивувало пошук селективних інгібіторів. Клінічні звіти 2001 року про іматиніб при BCR-ABL-позитивному хронічному мієлолейкозі ознаменували появу класу та переосмислили інгібування кіназ як керовану терапевтичну стратегію. Наступні покоління інгібіторів вирішували проблеми мутацій резистентності та розширювали спектр цільових кіназ.

Debates

Наскільки бажана селективність у інгібіторі кіназ?

Високоселективні інгібітори обмежують позацільову токсичність, але можуть бути підірвані поодинокими мутаціями резистентності, тоді як мультитаргетні інгібітори можуть розширити активність і протидіяти обхідній сигналізації ціною більших позацільових ефектів; оптимальний баланс залишається питанням дизайну.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

Чому більшість інгібіторів тирозинкіназ описуються як АТФ-конкурентні?

Більшість ІТК зв'язуються в АТФ-зв'язувальному кишені кінази та конкурують з АТФ, запобігаючи переносу фосфату ферментом на його субстрат і тим самим припиняючи сигнальний каскад.

Чому пухлини часто стають резистентними до інгібітора тирозинкінази?

Резистентність часто виникає внаслідок вторинних мутацій, що зменшують зв'язування препарату (наприклад, мутації "воротаря"), ампліфікації цільової кінази або активації альтернативних обхідних сигнальних шляхів.