Таргетна та біологічна терапія раку
Таргетні та біологічні протиракові засоби — це протиракові агенти, які діють на певні молекулярні особливості пухлинних клітин або на імунну відповідь організму господаря, а не на загальний механізм пошкодження ДНК та поділу клітин, що характеризує класичну цитотоксичну хіміотерапію. До них належать низькомолекулярні інгібітори сигнальних кіназ, моноклональні антитіла, інгібітори імунних контрольних точок, ендокринні (гормонально-спрямовані) засоби та інгібітори утворення пухлинних кровоносних судин.
Definition
Таргетні та біологічні протиракові засоби — це протипухлинні препарати, дія яких спрямована на специфічну молекулярну мішень (таку як мутована кіназа, рецептор на поверхні клітини, імунорегуляторна контрольна точка, гормональний рецептор або вісь ангіогенної сигналізації), від якої залежить пухлина, або яка модулює протипухлинний імунітет, на відміну від неселективної цитотоксичності звичайної хіміотерапії.
Scope
Цей розділ знайомить читача з основними фармакологічними класами, які використовують специфічні для раку молекулярні залежності або імунні механізми. Він охоплює концептуальний контраст із цитотоксичною хіміотерапією, основні класи препаратів та їхні загальні механізми дії, а також роль прогностичних біомаркерів у виборі терапії. Детальна фармакологія кожного класу розглядається в дочірніх темах; ця стаття є оглядовою і не є клінічним керівництвом.
Sub-topics
Core questions
- Чим таргетні та біологічні засоби механістично відрізняються від цитотоксичної хіміотерапії?
- Які молекулярні залежності (онкогенна залежність, надмірна експресія рецепторів, уникнення імунної відповіді) роблять пухлину чутливою до певного засобу?
- Як використовуються прогностичні біомаркери для підбору терапії до пухлини?
- Чому виникає резистентність і як основні класи препаратів відрізняються за своїми патернами резистентності?
Key concepts
- Молекулярна мішень проти неселективної цитотоксичності
- Низькомолекулярні інгібітори проти біологічних (антитіл) засобів
- Прогностичні біомаркери та супутні діагностичні засоби
- Онкогенна залежність
- Набута та внутрішня резистентність
- Ендокринна (гормонально-спрямована) терапія
- Пухлинна ангіогенез
- Блокада імунних контрольних точок
Key theories
- Онкогенна залежність
- Багато пухлин стають залежними від одного домінуючого онкогену-драйвера для виживання, тому вибіркове інгібування цього драйвера (наприклад, BCR-ABL іматинібом) може призвести до непропорційних, іноді тривалих, протипухлинних ефектів.
- Уникнення раком імунної відповіді та блокада контрольних точок
- Пухлини можуть уникати імунної деструкції, активуючи інгібіторні шляхи імунних контрольних точок; звільнення цих гальм за допомогою антитіл може відновити активність Т-клітин проти пухлини, як вперше було показано клінічно за допомогою терапії проти CTLA-4.
Mechanisms
Засоби, згруповані тут, поділяють стратегію дії на певну молекулярну особливість, а не на масову проліферацію. Низькомолекулярні інгібітори тирозинкіназ займають АТФ-зв'язуючий кишеню дисрегульованих кіназ і переривають каскади сигналізації росту. Моноклональні антитіла зв'язуються з антигенами на поверхні клітин або розчинними лігандами, блокуючи сигналізацію рецепторів та залучаючи імунні ефекторні механізми. Інгібітори імунних контрольних точок — це антитіла, які блокують інгібіторні рецептори, такі як CTLA-4 та PD-1, відновлюючи Т-клітинно-опосередковані протипухлинні відповіді. Ендокринні терапії позбавляють гормонально-залежні пухлини сигналізації рецепторів, яка стимулює їхній ріст. Інгібітори ангіогенезу націлені на судинну сигналізацію, головним чином вісь VEGF, від якої зростаючі пухлини залежать для кровопостачання. Серед цих класів виробництво моноклональних антитіл визначеної специфічності за допомогою гібридомної технології стало технічним досягненням, що уможливило розвиток.
Clinical relevance
Таргетні та біологічні терапії є центральними для сучасної медичної онкології та лежать в основі практики підбору лікування відповідно до біології пухлини за допомогою прогностичних біомаркерів. Ця стаття описує фармакологічні класи на концептуальному рівні для підтримки розуміння того, як такі терапії класифікуються та як вони діють; вона має довідково-освітній характер і не є основою для індивідуальних діагностичних або лікувальних рішень.
Evidence & guidelines
Клінічні основи цієї галузі базуються на знакових рандомізованих та одноклітинних дослідженнях, включаючи демонстрацію активності іматинібу при хронічному мієлоїдному лейкозі, користі трастузумабу при раку молочної залози з надмірною експресією HER2, користі бевацизумабу при метастатичному колоректальному раку та переваги виживання від іпілімумабу при метастатичній меланомі. Ці дослідження встановили принцип, що молекулярно або імунологічно спрямована терапія може змінювати результати, коли вона відповідає відповідній характеристиці пухлини.
History
Галузь розвивалася з двох збіжних досягнень: ідентифікації специфічних онкогенних драйверів та технології створення таргетних молекул. Метод гібридом Келера та Мілштейна 1975 року уможливив створення моноклональних антитіл визначеної специфічності, започаткувавши еру біологічних препаратів. В онкології успіх іматинібу проти хронічного мієлоїдного лейкозу, спричиненого BCR-ABL, у 2001 році став доказом принципу таргетної терапії низькомолекулярними сполуками, тоді як трастузумаб підтвердив таргетування антитілами надмірно експресованого рецептора. Антиангіогенна терапія, а пізніше блокада імунних контрольних точок розширили стратегію на судини пухлини та імунну відповідь господаря.
Key figures
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
Related topics
Seminal works
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Frequently asked questions
- Чим таргетні терапії відрізняються від звичайної хіміотерапії?
- Звичайна хіміотерапія пошкоджує ДНК або перешкоджає поділу клітин у всіх швидкодіючих клітинах, тоді як таргетні та біологічні терапії діють на специфічну молекулярну особливість пухлини або на імунну відповідь, що може забезпечити більшу вибірковість для біології, релевантної для пухлини.
- Чому ці терапії часто вимагають тестування на біомаркери перед використанням?
- Оскільки таргетний засіб працює лише тоді, коли його молекулярна мішень присутня та релевантна в пухлині, прогностичні біомаркери (наприклад, надмірна експресія рецептора або мутація драйвера) використовуються для ідентифікації пухлин, які, ймовірно, відреагують.