Моноклональні антитіла в імунотерапії раку

Моноклональні антитіла — це лабораторно вироблені імуноглобуліни єдиної, визначеної специфічності, які використовуються як протипухлинні засоби для зв'язування з точними молекулярними мішенями на пухлинних клітинах або їх сигнальному оточенні. Вони можуть блокувати сигналізацію рецепторів росту, позначати пухлинні клітини для знищення імунною системою або доставляти прикріплені вантажі, і становлять один із основних класів біологічної терапії раку.

Definition

Терапевтичне моноклональне антитіло — це імуноглобулін, вироблений з одного клону В-клітин (або його інженерного еквівалента) таким чином, що всі молекули мають одну специфічність до антигену, який використовується в онкології для зв'язування з визначеним пухлинно-асоційованим антигеном або лігандом і, таким чином, блокування сигналізації або залучення імунних ефекторних механізмів.

Scope

Ця тема охоплює способи генерації та інженерії моноклональних антитіл, їх ефекторні механізми (блокада сигналів, залежна від антитіл та комплементу цитотоксичність), концепцію кон'югатів антитіло-препарат та представницькі приклади, спрямовані на рецептори, такі як HER2 та EGFR. Антитіла до імунних контрольних точок розглядаються в окремій суміжній темі. Ця стаття має довідково-освітній характер і не надає жодних рекомендацій щодо дозування чи лікування.

Core questions

• Як виробляються та гуманізуються моноклональні антитіла визначеної специфічності?
• За допомогою яких механізмів — блокади сигналів, ADCC, CDC, доставки вантажу — вони виявляють протипухлинну дію?
• Як експресія антигену на пухлині визначає, яке антитіло є доцільним?
• Чим відрізняється «голе» антитіло від кон'югату антитіло-препарат?

Key concepts

• Єдина (моноклональна) специфічність до антигену
• Гібридомна технологія
• Химерні, гуманізовані та повністю людські антитіла
• Залежна від антитіл клітинна цитотоксичність (ADCC)
• Залежна від комплементу цитотоксичність (CDC)
• Блокада сигналу рецептора (HER2, EGFR)
• Кон'югати антитіло-препарат
• Імуногенність

Key theories

Спрямоване на антиген таргетування за допомогою гібридомної технології

Злиття В-клітини, що продукує антитіла, з клітиною мієломи дає безсмертну гібридому, що секретує антитіла єдиної попередньо визначеної специфічності, що є технічною основою, яка зробила можливим створення терапевтичних моноклональних антитіл.

Mechanisms

Терапевтичне моноклональне антитіло зв'язується з визначеним антигеном через свою варіабельну ділянку і може діяти за кількома механізмами. Займаючи рецептор фактора росту або його ліганд, воно блокує сигналізацію, що стимулює проліферацію пухлини, як у випадку з анти-HER2 та анти-EGFR антитілами. Через свою константну (Fc) ділянку воно може залучати імунні ефекторні клітини для опосередкування залежної від антитіл клітинної цитотоксичності та активувати каскад комплементу для вироблення залежної від комплементу цитотоксичності. Антитіла також можуть служити носіями, вибірково доставляючи цитотоксичний препарат або радіонуклід до клітин, що несуть антиген, як кон'югат антитіло-препарат. Ранні мишачі антитіла викликали імунні реакції у пацієнтів, що призвело до інженерії химерних, гуманізованих та повністю людських антитіл для зменшення імуногенності.

Clinical relevance

Моноклональні антитіла є невід'ємною частиною сучасної онкології та ілюструють, як біологія поверхні пухлини керує вибором терапії — наприклад, тестування на гіперекспресію рецептора перед використанням антитіла, спрямованого на рецептор. Ця стаття описує клас механістично для підтримки розуміння того, як класифікуються та діють антитілотерапії; вона має довідково-освітній характер і не є основою для індивідуальних діагностичних або лікувальних рішень.

Evidence & guidelines

Ключові дослідження встановили антитілотерапію в онкології: додавання трастузумабу до хіміотерапії покращило результати при HER2-гіперекспресуючому метастатичному раку молочної залози, а цетуксимаб продемонстрував активність при EGFR-експресуючому метастатичному колоректальному раку, резистентному до іринотекану. Механістичні огляди описують, як блокада рецепторів та функції імунних ефекторів сприяють ефективності антитіл.

History

Цей клас став можливим завдяки гібридомній техніці Келера та Мілштейна 1975 року, яка дозволила отримати антитіла єдиної попередньо визначеної специфічності. Перехід до онкології прискорився після того, як антитіла вдалося інженерно модифікувати для зменшення імуногенності, що призвело до створення химерних та гуманізованих терапевтичних засобів. Валідація трастузумабу проти HER2-гіперекспресуючого раку молочної залози близько 2001 року та цетуксимабу проти EGFR при колоректальному раку встановила спрямовані на рецептори антитіла як стандартну терапевтичну стратегію.

Debates

Яка частка протипухлинної дії антитіла припадає на блокаду сигналів порівняно з функціями імунних ефекторів?

Для антитіл, спрямованих на рецептори, відносний внесок прямої блокади сигналізації, залежної від антитіл клітинної цитотоксичності та активації комплементу важко розрізнити і може відрізнятися між агентами та контекстами пухлини.

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Dennis Slamon
• Clifford Hudis

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• slamon-2001
• cunningham-2004

Frequently asked questions

Що робить антитіло «моноклональним»?

Моноклональне антитіло походить з одного клону В-клітин, тому кожна молекула розпізнає один і той самий епітоп з ідентичною специфічністю, на відміну від суміші специфічностей у поліклональному препараті антитіл.

Як моноклональне антитіло може вбити ракову клітину?

Воно може блокувати рецептор, що сприяє росту, позначати клітину для знищення імунними ефекторними клітинами (ADCC) або комплементом (CDC), або вибірково доставляти прикріплений цитотоксичний вантаж до клітин, що несуть антиген.