Молекулярні основи раку

Молекулярні основи раку — це сукупність генетичних та епігенетичних змін, які зумовлюють пухлинну поведінку. Рак виникає внаслідок змін у двох основних класах генів — онкогенах, активація яких сприяє росту, та генах-супресорах пухлин, втрата яких усуває обмеження росту — разом зі змінами в генах, що підтримують цілісність геному. Ці зміни дерегулюють обмежену кількість сигнальних шляхів, які керують проліферацією, виживанням та диференціацією клітин.

Definition

Молекулярні основи раку включають спадкові генетичні та епігенетичні зміни — головним чином активацію онкогенів, інактивацію генів-супресорів пухлин та порушення генів підтримки геному — які дерегулюють сигнальні шляхи, що контролюють ріст, виживання та диференціацію клітин.

Scope

Ця тема охоплює протоонкогени та їхню активацію до онкогенів, гени-супресори пухлин та умови їхньої інактивації, гени підтримки геному (caretaker genes) та основні сигнальні шляхи, через які діють ці зміни. Вона також розглядає ландшафти геному раку та відмінність між драйверними та пасажирськими мутаціями. Це механістична, довідково-освітня тема, яка не надає рекомендацій щодо лікування.

Core questions

• Як протоонкогени стають онкогенами, що сприяють розвитку раку?
• Чому втрата функції генів-супресорів пухлин зазвичай вимагає інактивації обох алелів?
• Як дефектні гени-супресори (caretaker genes) сприяють розвитку раку?
• Як різноманітні мутації збігаються в обмеженій кількості сигнальних шляхів?

Key concepts

• Протоонкогени та онкогени
• Гени-супресори пухлин та двоударна модель
• Генетичні супресори та воротарі
• Драйверні проти пасажирських мутацій
• Сигнальні шляхи (ріст, виживання, контроль клітинного циклу)
• Епігенетичні зміни
• Геномна нестабільність
• Ландшафти геному раку

Key theories

Парадигма онкогенів та генів-супресорів пухлин

Зміни, що спричиняють рак, поділяються на два взаємодоповнювальні класи: зміни з набуттям функції, що активують онкогени (діють домінантно), та зміни з втратою функції, що інактивують гени-супресори пухлин (зазвичай вимагають втрати обох алелів), причому обидва призводять до дерегуляції контролю росту.

Драйверні проти пасажирських мутацій

Геномні дослідження раку відрізняють відносно невелику кількість драйверних мутацій, які надають селективну перевагу в рості, від багатьох пасажирських мутацій, що накопичуються без стимулювання пухлинного росту, уточнюючи уявлення про те, які зміни спричиняють рак.

Mechanisms

Зміни, що спричиняють рак, діють через невелику кількість механізмів. Протоонкогени перетворюються на онкогени шляхом точкової мутації, ампліфікації або транслокації, створюючи сигнали з набуттям функції, що підтримують проліферацію; оскільки достатньо одного активованого алеля, онкогени діють домінантно. Гени-супресори пухлин стримують ріст або сприяють загибелі, і їхня інактивація зазвичай вимагає втрати обох алелів (двоударна модель), усуваючи ключові контрольні точки. Гени-супресори підтримують цілісність геному, і їхня втрата підвищує частоту мутацій, прискорюючи набуття подальших драйверів. Геномне секвенування показує, що численні мутації в пухлині включають обмежену кількість драйверів, які збігаються в обмеженій кількості сигнальних шляхів, що контролюють проліферацію, виживання та диференціацію, поряд з епігенетичними змінами, які подібним чином дерегулюють експресію генів.

Clinical relevance

Молекулярна характеристика онкогенів, генів-супресорів та змін у сигнальних шляхах лежить в основі молекулярної діагностики, класифікації та концептуальної бази для підходів, керованих біомаркерами та цільової терапії. Як довідкова тема, вона пояснює генетичну логіку раку; описує механізми і не є основою для індивідуального тестування або прийняття рішень щодо терапії, які залежать від валідованих клінічних робочих процесів.

Epidemiology

Кількість та ідентичність драйверних змін суттєво варіюють між типами пухлин, від раку з кількома драйверами до високо мутованих геномів. Ця молекулярна різноманітність, виявлена великомасштабними геномними дослідженнями, паралельна клінічній та гістологічній гетерогенності раку.

History

Відкриття клітинних протоонкогенів і, паралельно, виявлення генів-супресорів пухлин за допомогою двоударного аналізу Кнудсона встановили генетичну основу раку у 1970-х та 1980-х роках. Синтез Фогельштейна та Кінцлера щодо генів раку та їхніх шляхів, а пізніше дослідження ландшафтів геному раку, що стали можливими завдяки високопродуктивному секвенуванню, відрізнили драйвери від пасажирів і показали, що різноманітні мутації збігаються в обмеженій кількості регуляторних шляхів.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Яка різниця між онкогеном і геном-супресором пухлин?

Онкоген — це активований ген з набуттям функції, продукт якого сприяє раковому росту; зазвичай достатньо одного зміненого алеля (домінантний). Ген-супресор пухлин зазвичай стримує ріст, і рак виникає, коли його функція втрачається, що зазвичай вимагає інактивації обох алелів.

Що таке драйверні та пасажирські мутації?

Драйверні мутації надають селективну перевагу в рості та причинно сприяють розвитку раку, тоді як пасажирські мутації є випадковими змінами, що накопичуються в пухлині без стимулювання її розвитку. Їх розрізнення є центральною метою аналізу геному раку.