Фактори росту та сигнальні шляхи рецепторів

Фактори росту — це секретовані сигнальні білки, які зв'язуються з рецепторами на поверхні клітин і спонукають їх до проліферації, виживання, міграції або диференціації. У процесі розвитку невелика кількість консервативних шляхів — зокрема шляхи рецепторних тирозинкіназ, активованих фібробластами та іншими факторами росту, разом із сигнальними шляхами Wnt, Hedgehog, Notch та суперродиною TGF-beta/BMP — передає інформацію між клітинами та тканинами. Зв'язуючи позаклітинні сигнали зі змінами в експресії генів, сигнальні шляхи факторів росту та рецепторів координують побудову ембріона.

Definition

Фактори росту — це секретовані поліпептиди, які зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні клітин для регуляції проліферації, виживання, міграції та диференціації клітин; сигнальні шляхи рецепторів — це молекулярні релеї, які передають отриманий сигнал від рецептора до внутрішньоклітинних ефекторів та змін в експресії генів.

Scope

Стаття охоплює механізми взаємодії факторів росту з їхніми рецепторами, основні сигнальні шляхи розвитку та способи передачі сигналів до ядра, а також загальні принципи повторного використання шляхів, їх інтеграції та залежної від контексту відповіді. Розвиток як молекулярна тема розглядається з точки зору сигналізації, а не клінічного керівництва.

Core questions

• Як фактори росту активують свої рецептори на поверхні клітин?
• Які основні сигнальні шляхи використовуються під час розвитку?
• Як позаклітинний сигнал передається до змін в експресії генів?
• Чому одні й ті самі шляхи повторно використовуються в багатьох тканинах і як досягається специфічність?

Key concepts

• Зв'язування ліганду з рецептором та активація рецептора
• Рецепторні тирозинкінази та каскад RAS-MAPK
• Сигналізація Wnt/бета-катенін
• Сигналізація Hedgehog
• Notch та пряма міжклітинна сигналізація
• Сигналізація суперродини TGF-beta/BMP
• Інтеграція сигналів та залежна від контексту відповідь

Key theories

Трансдукція сигналу рецепторними тирозинкіназами

Багато факторів росту діють через рецепторні тирозинкінази, індукована лігандом димеризація яких запускає автофосфорилювання та рекрутування внутрішньоклітинних ефекторів, передаючи сигнал через каскади, такі як шлях RAS-MAPK, для контролю експресії генів та поведінки клітин.

Консервативний набір шляхів розвитку

Розвиток залежить від невеликої кількості консервативних сигнальних шляхів — рецепторних тирозинкіназ/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch та TGF-beta/BMP — які повторно використовуються в різних тканинах і на різних стадіях, причому клітинний контекст визначає відповідь.

Mechanisms

Сигналізація факторів росту починається, коли секретований ліганд зв'язується зі специфічним рецептором на поверхні клітини, змінюючи конформацію або стан олігомеризації рецептора. Для рецепторних тирозинкіназ зв'язування ліганду сприяє димеризації рецептора та автофосфорилюванню, створюючи місця для приєднання адапторних та ефекторних білків і запускаючи внутрішньоклітинні каскади, такі як шлях RAS-MAPK, що змінюють експресію генів. Інші шляхи розвитку передають сигнали за допомогою відмінної логіки: ліганди Wnt стабілізують бета-катенін, щоб він міг потрапити в ядро та регулювати транскрипцію; сигналізація Hedgehog контролює обробку та активність транскрипційних факторів GLI; Notch активується прямим контактом з лігандом на сусідній клітині, вивільняючи внутрішньоклітинний фрагмент, який регулює транскрипцію; а суперродина TGF-beta/BMP сигналізує через рецепторні серин/треонінові кінази, які активують транскрипційні фактори SMAD. У всіх цих шляхах один і той самий молекулярний набір повторно використовується в різних тканинах, а специфічність виникає завдяки клітинному контексту, комбінаціям сигналів та зворотним зв'язкам, що інтегрують і синхронізують відповідь.

Clinical relevance

Фактори росту, що будують ембріон, також залучені до вроджених розладів при мутаціях та до раку при дисрегуляції, і є об'єктом інтенсивного біомедичного інтересу. Ця стаття описує механізми сигналізації для довідки та навчання і не є основою для діагностики чи лікування.

Evidence & guidelines

Докази походять з біохімії, структурної біології, генетики та клітинної біології на модельних системах, які визначили ліганди, рецептори та низхідні каскади, синтезовані в оглядовій літературі та підручниках, а не в клінічних настановах.

History

Ідентифікація факторів росту та їхніх рецепторів у другій половині ХХ століття встановила, що клітини спілкуються через секретовані білки, які діють на поверхневі рецептори. Відкриття того, що багато таких рецепторів є тирозинкіназами, пов'язало позаклітинні сигнали з визначеними внутрішньоклітинними каскадами, а генетичний аналіз розвитку у мух, черв'яків та хребетних виявив, що невелика кількість консервативних шляхів — сигналізація Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP та рецепторних тирозинкіназ — повторно використовується протягом ембріогенезу.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Як фактор росту поза клітиною змінює експресію генів у клітині?

Фактор росту зв'язується з поверхневим рецептором, який активує внутрішньоклітинний сигнальний каскад, що закінчується модифікацією транскрипційних факторів, отже, позаклітинний сигнал крок за кроком перетворюється на зміни в експресії генів.

Чому так мало сигнальних шляхів контролюють так багато подій розвитку?

Невелика кількість консервативних шляхів повторно використовується в різних тканинах і на різних стадіях, і один і той самий сигнал може призводити до різних результатів залежно від контексту клітини, її попередньої історії та комбінації сигналів, які вона отримує.