Belirsiz Anlamlı Varyantlar
Belirsiz anlamlı bir varyant (VUS), mevcut kanıtların onu hastalık yapıcı veya zararsız olarak nitelendirmek için yetersiz olduğu bir DNA değişikliğidir. Standart beş kategorili sınıflandırmanın orta kademesini oluşturmakta olup, hastanın riski hakkında bir bulgu değil, mevcut bilginin sınırları hakkında bir beyanı temsil etmektedir. VUS sınıflandırmaları yaygın olarak görülmekte ve kanıtlar biriktikçe yeniden sınıflandırılabilmektedir.
Tanım
Belirsiz anlamlı bir varyant, birikmiş kanıtların onu patojenik veya benign (iyi huylu) olarak sınıflandırmak için yetersiz olduğu bir dizi varyantıdır; bu durum, daha fazla veri beklenirken onu standartlaştırılmış sınıflandırma çerçevesinin merkezi kademesine yerleştirmektedir.
Kapsam
Bu konu, belirsiz kategorinin neden var olduğunu, onu patojenik ve benign (iyi huylu) sınıflandırmalardan neyin ayırdığını, varyantların zamanla nasıl yeniden sınıflandırıldığını ve VUS bulgularının danışmanlık ve laboratuvar raporlaması için oluşturduğu zorlukları açıklamaktadır. Bir VUS üzerindeki klinik eylem için kurallar sunmaktan ziyade, belirsizliğin yorumlama ve iletişim sorunlarını ele almaktadır.
Temel sorular
- Benign ve patojenik arasında neden belirsiz bir kategori bulunmaktadır?
- Ne tür kanıtlar bir varyantı belirsiz kademeden çıkarmaktadır?
- VUS'lar nasıl ve ne zaman yeniden sınıflandırılmaktadır?
- VUS bulgularını iletmek neden zorlayıcıdır?
Anahtar kavramlar
- Belirsiz sınıflandırma kademesi
- Yetersiz veya çelişkili kanıt
- Zamanla yeniden sınıflandırma
- Patojenite olasılığı
- Belirsizliğin iletişimi
- Bir VUS'un eyleme geçirilemezliği
Mekanizmalar
Ağırlıklı kanıtlar ne (muhtemel) patojenik ne de (muhtemel) benign (iyi huylu) eşiğine ulaştığında veya kanıtlar dahili olarak çelişkili olduğunda bir varyant belirsiz olarak sınıflandırılmaktadır (Richards ve ark., 2015). Kriterlerin Bayesçi yeniden formülasyonuna göre, belirsiz kademe, ayrı bir biyolojik durumdan ziyade, patojenite için ara bir posterior olasılık bandına karşılık gelmektedir (Tavtigian ve ark., 2018). Sınıflandırma mevcut kanıtları yansıttığı için, yeni popülasyon frekans bilgileri, fonksiyonel çalışmalar, ek etkilenen aileler veya laboratuvarlar arası paylaşılan yorumlar gibi biriken veriler, bir varyantı benign veya patojenik kademelere kaydırabilmektedir; kopya sayısı varyantları da kendi standartları altında benzer şekilde belirsiz çağrılara tabi tutulmaktadır (Riggs ve ark., 2020).
Klinik önem
Bir VUS, tanım gereği, klinik olarak eyleme geçirilebilir olarak kabul edilmemektedir ve bunu anlamak, genetik sonuçları abartmadan veya göz ardı etmeden değerlendirmek ve iletmek için esastır. Bu konu, belirsiz bir sınıflandırmanın ne anlama geldiğini ve nasıl değişebileceğini açıklamaktadır; bu bir referans açıklamasıdır ve herhangi bir spesifik varyantın klinik yönetimini yönlendirmemektedir.
Epidemiyoloji
Belirsiz sınıflandırmalar, klinik sekanslamada, özellikle geniş kapsamlı testlerde ve seyrek referans verilerine sahip genler veya popülasyonlar için sıkça görülmektedir; belirli bir gen için, paylaşılan kanıtlar biriktikçe ve varyantlar yeniden sınıflandırıldıkça sıklıkları zamanla azalma eğilimi göstermektedir (Richards ve ark., 2015).
Tarihçe
Açık belirsiz kategori, beş kademeli ACMG/AMP şemasının ortası olarak resmileştirilmiştir; bu durum, laboratuvarlara, kanıtların çözemediği varyantları raporlamak için tanımlanmış bir yol sağlamıştır (Richards ve ark., 2015). Sonraki Bayesçi modelleme, bu kademenin sabit bir durumdan ziyade ara bir olasılığı temsil ettiğini ve eşiklerin, biyolojinin değil, onu bitişik kademelerden ayırdığını açıklığa kavuşturmuştur (Tavtigian ve ark., 2018).
Tartışmalar
- Belirsiz bant nasıl sınırlandırılmalıdır?
- Belirsiz varyantları muhtemel benign (iyi huylu) ve muhtemel patojenik varyantlardan ayıran olasılık eşiklerinin nerede belirleneceği, kaç varyantın belirsiz olarak adlandırılacağını etkilemektedir ve daha tutarlı sınırlar için nicel modelleme kullanılmıştır.
Öne çıkan isimler
- Sue Richards
- Heidi Rehm
- Sean Tavtigian
İlgili konular
Temel eserler
- richards-2015
- tavtigian-2018
Sıkça sorulan sorular
- Belirsiz anlamlı bir varyant, bir kişinin hastalığı olduğu anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Bu, varyantın zararlı mı yoksa zararsız mı olduğunu söylemek için mevcut kanıtların yetersiz olduğu anlamına gelmektedir. Bu, yerleşik bir risk bulgusu değil, bilginin sınırları hakkında bir beyandır.
- Bir VUS daha sonra sınıflandırmasını değiştirebilir mi?
- Evet. Popülasyon verileri, fonksiyonel çalışmalar veya paylaşılan laboratuvar yorumları gibi yeni kanıtlar biriktikçe, bir varyant benign (iyi huylu) veya patojenik yönde yeniden sınıflandırılabilmektedir.