Patojenik ve Benign Varyantların Yorumlanması
Varyant yorumlama, bir DNA değişikliğinin hastalığa neden olma olasılığının yüksek olup olmadığını veya zararsız olup olmadığını belirleme sürecidir. Standart yaklaşım, her bir dizi varyantını, tek bir özelliğe dayanmak yerine birden fazla bağımsız kanıt hattını tartarak, benignden patojenike kadar beş kademeden birine yerleştirmektedir. Aynı çerçeve, varyant patojenitesinin modern klinik raporlamasının temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Varyant yorumlama, ağırlıklı kanıt hatlarının standartlaştırılmış bir sınıflandırma çerçevesine göre birleştirilmesiyle bir dizi varyantının beş patojenite kategorisinden birine yapılandırılmış bir şekilde atanmasıdır.
Kapsam
Konu, beş kademeli sınıflandırma şemasını (benign, muhtemel benign, belirsiz önemde, muhtemel patojenik, patojenik), kullanılan kanıt kategorilerini (popülasyon sıklığı, hesaplamalı tahminler, fonksiyonel çalışmalar, segregasyon, de novo oluşum ve diğerleri), kanıt güçlerini birleştirme kurallarını ve kriterlerin Bayesçi yeniden formülasyonu ve gene özgü rehberlik gibi iyileştirmeleri kapsamaktadır. Kopya sayısı varyantları paralel bir standart aracılığıyla yorumlanmaktadır. Ele alınan konu metodolojiktir ve klinik yönetim yönlendirmesi sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir varyantın patojenik mi yoksa benign mi olduğunu hangi kanıt kategorileri bilgilendirmektedir?
- Kanıt kriterleri nasıl ağırlıklandırılır ve nihai bir sınıflandırmaya nasıl birleştirilir?
- Beş kademe birbiriyle ve kesinlikle nasıl ilişkilidir?
- Kopya sayısı ve fonksiyon kaybı varyantları gibi özel varyant tipleri nasıl ele alınmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Beş kademeli sınıflandırma (benignden patojenike)
- Kanıt kriterleri ve güçleri
- Popülasyon alel sıklığı
- Hesaplamalı ve fonksiyonel kanıt
- Segregasyon ve de novo kanıtı
- Fonksiyon kaybı (PVS1) yorumlaması
- Kopya sayısı varyantı yorumlaması
Temel kuramlar
- Varyant sınıflandırması için Bayesçi çerçeve
- ACMG/AMP birleştirme kuralları, her bir kanıt kriterinin patojenitenin güce göre ağırlıklandırılmış bir olasılığını katkıda bulunduğu, nitel kuralları nicel posterior olasılıklara dönüştüren doğal olarak Bayesçi bir sistem olarak modellenebilmektedir.
Mekanizmalar
Her varyant, referans popülasyonlardaki sıklığı, etki için hesaplamalı tahminler, deneysel fonksiyonel veriler, ailelerde hastalıkla birlikte segregasyon ve de novo oluşum dahil olmak üzere tanımlanmış bir dizi kanıt kriterine göre değerlendirilmektedir; her kriterin bir gücü (destekleyici, orta, güçlü, çok güçlü) ve bir yönü (patojenik veya benign yönde) bulunmaktadır ve birleştirme kuralları, biriken kanıtları beş kademeden birine eşlemektedir (Richards ve ark., 2015). Sonraki çalışmalar, bu nitel kuralları bir Bayesçi çerçeve olarak yeniden formüle etmiş ve kriter güçlerinin çarpımsal olasılıklara karşılık geldiğini ve patojenitenin altında yatan sürekli bir olasılık sağladığını göstermiştir (Tavtigian ve ark., 2018). Çok güçlü fonksiyon kaybı kuralının nasıl uygulanacağı gibi zor kriterleri iyileştiren özel rehberlikler bulunmaktadır (Abou Tayoun ve ark., 2018), kopya sayısı varyantları ise paralel bir teknik standarda göre puanlanmaktadır (Riggs ve ark., 2020).
Klinik önem
Varyant sınıflandırması, bir laboratuvarın bir bulguyu nasıl raporladığını belirler ve bu nedenle genetik sonuçların danışmanlık ve kanıt değerlendirmesinde nasıl anlaşıldığını şekillendirir. Konu, patojenitenin nasıl değerlendirildiğini ve raporlandığını açıklamaktadır; bu, sınıflandırma sürecinin bir referans açıklamasıdır ve belirli bir sonuca göre hareket etmek için bir rehberlik değildir.
Tarihçe
Standardizasyondan önce, laboratuvarlar varyantları patojenik veya benign olarak adlandırmak için heterojen ve genellikle karşılaştırılamaz şemalar kullanmaktaydı. 2015 ACMG/AMP konsensüs önerisi, ortak bir beş kademeli çerçeve ve kanıt birleştirme kuralları oluşturmuştur (Richards ve ark., 2015). Alan daha sonra bunu iyileştirmiştir: Bayesçi yeniden formülasyon, kurallara nicel bir temel sağlamıştır (Tavtigian ve ark., 2018), kritere özgü ve gene özgü öneriler tekrarlayan zorlukları ele almıştır (Abou Tayoun ve ark., 2018) ve kopya sayısı varyantları için paralel standartlar yayınlanmıştır (Riggs ve ark., 2020).
Tartışmalar
- Kanıt kriterleri nasıl ağırlıklandırılmalı ve nicelleştirilmelidir?
- Nitel kriter güçlerinin açık nicel eşiklerle değiştirilip değiştirilmeyeceği veya desteklenip desteklenmeyeceği ve hesaplamalı ve fonksiyonel kanıtların nasıl kalibre edileceği, Bayesçi modellemenin tutarlılığa giden bir yol sunmasıyla aktif bir alan olmaya devam etmektedir.
- Fonksiyon kaybı ne kadar muhafazakar bir şekilde patojenik olarak adlandırılmalıdır?
- Çok güçlü fonksiyon kaybı kriterini uygulamak, fonksiyon kaybının gen için yerleşik bir hastalık mekanizması olduğunu ve öngörülen etkinin gerçek olduğunu doğrulamayı gerektirmektedir; bu da aşırı sınıflandırmayı önlemek için ayrıntılı kuralları teşvik etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Sue Richards
- Heidi Rehm
- Sean Tavtigian
- Leslie Biesecker
İlgili konular
Temel eserler
- richards-2015
- tavtigian-2018
- riggs-2020
Sıkça sorulan sorular
- Beş varyant sınıflandırma kategorisi nelerdir?
- Benign, muhtemel benign, belirsiz önemde, muhtemel patojenik ve patojenik. Bir varyant, tek bir gözlem yerine birkaç bağımsız kanıt hattının birleştirilmesiyle bir kademeye yerleştirilmektedir.
- Neden genellikle tek bir kanıt parçası yeterli değildir?
- Her kanıt türünün sınırlamaları bulunmaktadır, bu nedenle çerçeve, tanımlanmış güç ve yöne sahip kriterlerin birleştirilmesini gerektirmektedir; bu, hesaplamalı bir tahmin veya yalnızca nadirlik gibi herhangi bir özelliğin aşırı yorumlanmasına karşı koruma sağlamaktadır.