Dizi Varyantı Sınıflandırma Çerçeveleri
Dizi varyantı sınıflandırma çerçeveleri, bir DNA varyantı hakkındaki dağınık kanıtları tek, tekrarlanabilir bir önem kategorisine dönüştüren yapılandırılmış kural setleridir. Bireysel yargıya dayanmak yerine, hangi tür kanıtların geçerli olduğunu, her birinin ne kadar ağırlık taşıdığını ve ağırlıklı kanıtların patojenik, muhtemel patojenik, belirsiz öneme sahip, muhtemel benign ve benign gibi katmanlara nasıl birleştiğini belirtmektedir.
Tanım
Dizi varyantı sınıflandırma çerçevesi, popülasyon, hesaplamalı, fonksiyonel ve segregasyon kanıtlarını kullanarak bir DNA dizi varyantını tanımlanmış bir önem kategorisine atayan kodlanmış bir kanıt kriterleri ve birleştirme kuralları setidir.
Kapsam
Bu madde, kanıta dayalı varyant sınıflandırmasının mantığını kapsamaktadır: kullanılan kanıt türleri, katmanlı çıktı, germ hattı ve somatik durumlar için baskın çerçeveler ile tutarlılık ve yeniden sınıflandırmanın pratik zorlukları incelenmektedir. Bu, herhangi bir bireysel varyant için klinik bir rehberlik değil, metodolojik bir konudur.
Temel sorular
- Hangi kanıt kategorileri kabul edilebilir ve her biri nasıl ağırlıklandırılır?
- Ağırlıklı kriterler nihai bir önem katmanına nasıl birleşir?
- Germ hattı ve somatik çerçeveler hedefleri ve çıktıları açısından nasıl farklılık gösterir?
- Sınıflandırma laboratuvarlar arasında nasıl tutarlı tutulur ve bir varyant ne zaman yeniden sınıflandırılmalıdır?
Anahtar kavramlar
- Beş katmanlı germ hattı sınıflandırması
- Kanıt kriterleri ve güç seviyeleri
- Popülasyon sıklığı kanıtı
- Hesaplamalı (in silico) tahmin
- Fonksiyonel ve segregasyon kanıtı
- Belirsiz öneme sahip varyant
- Zamanla yeniden sınıflandırma
Mekanizmalar
Bir çerçeve, ayrık kanıt kriterlerini tanımlamaktadır — örneğin, büyük popülasyon veri tabanlarında yokluğu veya nadirliği, hasar için hesaplamalı tahminler, deneysel fonksiyonel veriler, de novo oluşum ve ailelerde hastalıkla birlikte segregasyon — ve her birine bir yön (patojenik veya benign'e doğru) ve bir güç (destekleyici, orta, güçlü, çok güçlü gibi) atamaktadır. Belirli bir varyant tarafından karşılanan kriterler, daha sonra beş germ hattı katmanından birini elde etmek için açık kurallara göre birleştirilmektedir (Richards ve ark., 2015). Büyük kısıtlama veri tabanları gibi popülasyon referans kaynakları, sıklık kanıtının çoğunu sağlamakta ve her genin varyasyona ne kadar toleranslı olduğunu nicel olarak belirlemektedir (Karczewski ve ark., 2020), hesaplamalı önceliklendirme araçları ise resmi sınıflandırmadan önce aday varyantları sıralamaktadır (Eilbeck ve ark., 2017). Kanser çerçevesi, bu mantığı kalıtsal risk yerine klinik eyleme dönüştürülebilirliğe uyarlayarak, somatik varyantları terapötik, prognostik ve diagnostik önemine göre sıralamaktadır (Li ve ark., 2017).
Klinik önem
Sınıflandırma çerçeveleri, varyant bulgularının klinisyenlere ve hastalara nasıl rapor edildiğini belirlemektedir ve bunların katmanlarını ve sınırlarını anlamak, moleküler bir raporu değerlendirmek için merkezi öneme sahiptir. Bu madde, kategorilerin arkasındaki mantığı açıklamaktadır; nitelikli klinik girdi gerektiren varyanta özgü yorumlama veya danışmanlık sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Başlıca germ hattı referansı 2015 ACMG/AMP kılavuzudur (Richards ve ark., 2015) ve başlıca somatik referans 2017 AMP/ASCO/CAP kılavuzudur (Li ve ark., 2017). Popülasyon kısıtlama verileri (Karczewski ve ark., 2020) ve varyant önceliklendirme incelemeleri (Eilbeck ve ark., 2017), bu çerçevelerin dayandığı kanıt kaynaklarını tanımlamaktadır.
Tarihçe
Standartlaştırılmış kriterlerden önce, laboratuvarlar varyantları tutarsız geçici kurallarla sınıflandırmakta, aynı varyant için çelişkili sonuçlar üretmekteydi. 2015 ACMG/AMP kılavuzu, germ hattı uygulamasını ortak bir beş katmanlı şemada birleştirdi ve 2017 AMP/ASCO/CAP kılavuzu kanser için de aynısını yaptı; genişleyen popülasyon veri tabanları daha sonra sıklık temelli kriterleri keskinleştirdi.
Tartışmalar
- Laboratuvarlar arasındaki uyumsuz sınıflandırmalar nasıl çözülmelidir?
- Aynı varyant bazen farklı laboratuvarlar tarafından farklı şekilde sınıflandırılmaktadır çünkü kriterler yargı ile uygulanmaktadır; uyumsuzluğu azaltmak için veri paylaşımı ve kriter güçlerinin açıkça belirtilmesi önerilmektedir, ancak kalan öznellik devam etmektedir.
İlgili konular
Temel eserler
- richards-2015
- li-2017
Sıkça sorulan sorular
- ACMG/AMP germ hattı çerçevesindeki beş kategori nelerdir?
- Patojenik, muhtemel patojenik, belirsiz öneme sahip, muhtemel benign ve benign — tanımlanmış kurallara göre ağırlıklı kanıt türlerinin birleştirilmesiyle atanır.
- Aynı varyant neden kalıtsal bir hastalık için kanserden farklı sınıflandırılabilir?
- Germ hattı çerçeveleri bir varyantın kalıtsal hastalığa neden olup olmadığını sorgularken, kanser çerçevesi somatik varyantları terapötik önem gibi klinik eyleme dönüştürülebilirliğe göre sıralar, bu nedenle hedefler ve çıktılar farklılık gösterir.