Katlanmamış Protein Yanıtı ve ER Stresi
Katlanmamış protein yanıtı (UPR), endoplazmik retikulumun (ER) katlanma kapasitesini izleyen ve koruyan bir sinyal sistemidir. Katlanmamış veya yanlış katlanmış proteinler ER lümeninde biriktiğinde — ER stresi olarak adlandırılan bu durumda — protein katlanma yükünü azaltmak, katlanma kapasitesini genişletmek ve kusurlu proteinleri temizlemek amacıyla üç transmembran sensör aktive olmaktadır. Eğer stres çözülemezse, aynı yol hücre ölümünü tetiklemeye yönelmektedir.
Tanım
Katlanmamış protein yanıtı, IRE1, PERK ve ATF6 sensörlerinin endoplazmik retikulumda yanlış katlanmış proteinlerin birikimini tespit ettiği ve katlanma homeostazisini restore eden veya stres çözülemezse hücreyi ölüme yönlendiren transkripsiyonel ve translasyonel programları başlattığı, ER'den çekirdeğe bir sinyal iletim sistemidir.
Kapsam
Bu madde, metazoan UPR'nin üç dalını (IRE1, PERK ve ATF6), her birinin ER stresini nasıl algıladığını ve ilettiğini, ortaklaşa düzenledikleri adaptif programı ve adaptasyondan apoptoza geçişi kapsamaktadır. Hücresel stres yanıtı sinyalizasyonu içinde mekanistik bir referans olup, klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Hücre, ER protein katlanma talebinin kapasiteyi aştığını nasıl tespit etmektedir?
- Üç UPR dalı, ER stresini farklı gen ekspresyonu değişikliklerine nasıl dönüştürmektedir?
- UPR'nin stresi adaptif olarak çözmesini mi yoksa apoptozu tetiklemesini mi ne belirlemektedir?
Anahtar kavramlar
- Endoplazmik retikulum stresi
- IRE1 ve XBP1 eklenmesi
- PERK ve eIF2-alfa fosforilasyonu
- ATF6 proteolitik aktivasyonu
- BiP/GRP78 şaperonu
- ER ile ilişkili yıkım (ERAD)
- Translasyonel zayıflama
Temel kuramlar
- UPR'nin üç dallı sensör modeli
- ER stresinin, genel translasyonu zayıflatan, şaperon ve katlanma kapasitesini genişleten ve ER ile ilişkili yıkımı artıran üç paralel transmembran sensör (IRE1, PERK ve ATF6) tarafından tespit edildiği ve çıktılarının dereceli bir yanıta entegre edildiği çerçevedir.
- Adaptiften terminale UPR geçişi
- UPR'nin başlangıçta sitoprotektif olduğu, ancak kronik veya şiddetli ER stresi altında apoptotik sinyalizasyona doğru yeniden programlandığı, böylece stresin süresi ve yoğunluğunun hücre kaderini belirlediği modeldir.
Mekanizmalar
Biriken yanlış katlanmış proteinler, ER şaperonu BiP'yi üç sensörün lüminal alanlarından uzaklaştırarak onları aktive etmektedir. Bir endoribonükleaz olan IRE1, şaperon ve ERAD genlerini indükleyen bir transkripsiyon faktörü üretmek için XBP1 haberci RNA'sını eklemektedir. PERK, translasyon başlatma faktörü eIF2-alfa'yı fosforile ederek, genel protein sentezini zayıflatmakta ve gelen katlanma yükünü azaltırken, ATF4'ün translasyonunu seçici olarak teşvik etmektedir. ATF6, Golgi'ye geçmekte ve burada kesilerek, eklenmiş XBP1 gibi, katlanma ve yıkım mekanizmalarının ekspresyonunu yönlendiren bir transkripsiyon faktörü fragmanı salgılamaktadır. Bu dallar birlikte katlanma kapasitesini genişletmekte ve kusurlu proteinleri temizlemektedir; eğer homeostazi restore edilemezse, sürekli sinyalizasyon pro-apoptotik çıktılara doğru kaymaktadır.
Klinik önem
ER stresi ve UPR sinyalizasyonu; metabolik hastalıklar, salgı hücresi biyolojisi, nörodejenerasyon ve kanser gibi durumlarda, protein işleyen dokulardaki kronik stresin bu yolları aktive ettiği durumlarda ilişkilendirilmektedir. Bu madde, hastalık biyolojisini açıklamak amacıyla sinyal mekanizmasını tanımlamaktadır; bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
UPR, ilk olarak mayada tanımlanmıştır; burada IRE1 sensörü ve ER şaperonlarının transkripsiyonel indüksiyonu 1990'ların başında tanımlanmıştır. PERK ve ATF6 dalları daha sonra metazoanlarda karakterize edilmiş, üç sensörlü mimariyi oluşturmuştur. Daha sonraki çalışmalar ise UPR'yi basit bir stres yolundan, hücre kaderi kararlarını da yöneten bir homeostatik düzenleyici olarak yeniden çerçevelemiştir.
Öne çıkan isimler
- Peter Walter
- David Ron
- Kazutoshi Mori
- Randal J. Kaufman
- Claudio Hetz
İlgili konular
Temel eserler
- ron-walter-2007
- walter-ron-2011
Sıkça sorulan sorular
- ER stresi nedir?
- ER stresi, katlanma talebinin organelin kapasitesini aşması nedeniyle katlanmamış veya yanlış katlanmış proteinlerin endoplazmik retikulumda biriktiği ve katlanmamış protein yanıtını aktive eden durumdur.
- Aynı yol hem hücreyi nasıl koruyabilir hem de öldürebilir?
- ER stresi hafif ve geçici olduğunda UPR katlanma homeostazisini restore etmektedir, ancak stres şiddetli veya uzun süreli olduğunda aynı sensörler sinyalizasyonlarını apoptoza doğru yeniden programlamaktadır, bu nedenle sonuç stresin yoğunluğuna ve süresine bağlıdır.