Isı Şok Proteinleri ve Moleküler Şaperonlar
Isı şok proteinleri (HSP'ler), protein katlanmasına yardımcı olan ve hücreleri proteotoksik stresten koruyan moleküler şaperonlardır. Yüksek sıcaklık tarafından indüklenmeleri nedeniyle adlandırılmış olsalar da, proteinlerin yanlış katlanmasına neden olan birçok etkiye yanıt vermektedirler. Transkripsiyonları, yanlış katlanmış proteinler biriktiğinde aktive olan ısı şok faktörü 1 (HSF1) tarafından kontrol edilmektedir; bu da bu sistemi hücresel stres yanıtının sitozolik kolu haline getirmektedir.
Tanım
Isı şok proteinleri, proteotoksik strese yanıt olarak transkripsiyon faktörü HSF1 tarafından ekspresyonları yönlendirilen, doğal olmayan proteinlerin açıkta kalan hidrofobik bölgelerine bağlanarak doğru katlanmayı teşvik eden, agregasyonu önleyen ve yeniden katlanmaya veya yıkıma yardımcı olan strese bağlı moleküler şaperonlardır.
Kapsam
Bu madde, başlıca şaperon ailelerini (HSP70, HSP90 ve küçük HSP'ler gibi), bunların doğal olmayan proteinleri nasıl tanıdığını ve yeniden katladığını ve HSF1 ısı şok yanıtı aracılığıyla ekspresyonlarının düzenlenmesini kapsamaktadır. Hücresel stres yanıtı sinyalizasyonu içinde mekanistik bir referans niteliğindedir ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Moleküler şaperonlar, katlanma yardımına ihtiyaç duyan bir proteini kendileri katlamadan nasıl tanımaktadır?
- Hücre, yanlış katlanmış protein yükünü nasıl algılamakta ve bunu şaperon indüksiyonuna nasıl dönüştürmektedir?
- Şaperon aileleri, katlanma, tutma ve disagregasyon (kümeleşmeyi çözme) görevlerini kendi aralarında nasıl bölüşmektedir?
Anahtar kavramlar
- Moleküler şaperon
- HSP70 ve ko-şaperonları
- HSP90 şaperon mekanizması
- Küçük ısı şok proteinleri
- Isı şok faktörü 1 (HSF1)
- Isı şok elementi (HSE)
- Protein agregasyonu ve yeniden katlanması
Temel kuramlar
- HSF1 güdümlü ısı şok yanıtı
- Biriken yanlış katlanmış proteinlerin şaperonları monomerik HSF1'den uzaklaştırarak, HSF1'in trimerleşmesine, ısı şok elementlerine bağlanmasına ve şaperon genlerini indüklemesine olanak tanıyan, böylece şaperon arzını katlanma talebine göre ölçeklendiren bir geri bildirim döngüsü oluşturan modeldir.
- Şaperon destekli proteostaz
- Şaperonların, daha geniş bir proteostaz ağı içinde çalıştığı, ATP güdümlü substrat bağlanma ve salıverme döngülerini kullanarak proteinleri katladığı, tuttuğu, disagrege ettiği (kümeleşmeyi çözdüğü) veya yıkıma yönlendirdiği ve böylece dengeli bir hücresel proteomu sürdürdüğü görüşüdür.
Mekanizmalar
Moleküler şaperonlar, doğru katlanmış proteinlerde gömülü olan ancak yeni sentezlenmiş veya yanlış katlanmış zincirlerde açıkta kalan hidrofobik yüzeyleri tanımaktadır. HSP70, J-alanı ko-şaperonları ve nükleotit değişim faktörleri tarafından kontrol edilen ATP ile düzenlenen döngüler aracılığıyla kısa hidrofobik segmentlere bağlanarak agregasyonu önlemekte ve katlanmayı teşvik etmektedir. HSP90, sinyal kinazları ve reseptörler de dahil olmak üzere belirli bir grup 'müşteri' protein üzerinde daha sonra etki etmekte, kendi ATPaz döngüsünü ve ko-şaperonlarını kullanarak bunların olgunlaşmasını sağlamaktadır. Küçük ısı şok proteinleri, açılan ara ürünleri yeniden katlanabilir bir durumda tutmaktadır. Bu şaperonların ekspresyonu HSF1 tarafından yönetilmektedir: stres altında, yanlış katlanmış proteinler şaperonları HSF1'den uzaklaştırarak onu trimerleşmeye, çekirdeğe girmeye, ısı şok elementlerine bağlanmaya ve şaperon genlerini indüklemeye serbest bırakmakta, böylece şaperon kapasitesini talebe uygun hale getirmektedir.
Klinik önem
Şaperon biyolojisi, nörodejeneratif hastalıklar da dahil olmak üzere protein yanlış katlanması ve agregasyon bozuklukları ile ve HSP90'ın onkojenik 'müşteri' proteinleri stabilize ettiği kanser ile ilişkilidir. Bu madde, söz konusu biyolojiyi açıklığa kavuşturmak amacıyla şaperon ve HSF1 mekanizmalarını tanımlamaktadır; bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Isı şok yanıtı, ilk olarak 1960'ların başında Drosophila kromozomlarında sıcaklık yükselmesinin ardından bir puflaşma paterni olarak gözlemlenmiştir ve indüklenen proteinler daha sonra tanımlanarak ısı şok proteinleri olarak adlandırılmıştır. Sonraki onyıllar, bu proteinlerin protein katlanmasında merkezi rol oynayan konstitütif ve indüklenebilir moleküler şaperonlar olduğunu ve stres indüksiyonlarının ısı şok faktörleri tarafından kontrol edildiğini ortaya koyarak, onları hücresel proteostazın daha geniş kavramı içine yerleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- F. Ulrich Hartl
- Richard I. Morimoto
- Lea Sistonen
- Johannes Buchner
İlgili konular
Temel eserler
- vabulas-2010
- anckar-sistonen-2011
Sıkça sorulan sorular
- Sadece ısıya değil, daha fazlasına yanıt veriyorlarsa neden ısı şok proteinleri olarak adlandırılmaktadırlar?
- İlk olarak ısı tarafından indüklenen proteinler olarak keşfedilmişlerdir, ancak aynı şaperonlar protein yanlış katlanmasına neden olan birçok proteotoksik stres tarafından da indüklenmektedir; bu nedenle daha geniş rollerine rağmen tarihsel isimleri korunmaktadır.
- Hücre, stres altında daha fazla şaperon üretmesi gerektiğini nasıl bilmektedir?
- Yanlış katlanmış proteinler, şaperonları transkripsiyon faktörü HSF1'den uzaklaştırmaktadır; serbest kalan HSF1 daha sonra şaperon genlerini aktive etmekte, böylece şaperon üretimi yanlış katlanmış protein yüküyle orantılı olarak artmaktadır.