Oksidatif Stres Sinyalizasyonu
Oksidatif stres sinyalizasyonu, hücrelerin reaktif oksijen türlerini (ROS) nasıl algıladığını ve bunlara nasıl yanıt verdiğini tanımlamaktadır. Düşük, kontrollü seviyelerde ROS, belirli protein sisteinlerini geri dönüşümlü olarak oksitleyen sinyal ileticileri olarak işlev görmektedir; ROS üretimi antioksidan savunmaları aştığında, ortaya çıkan oksidatif stres lipitlere, proteinlere ve DNA'ya zarar vermekte ve en belirgin olarak KEAP1-Nrf2 antioksidan yanıtı olmak üzere koruyucu transkripsiyonel programları devreye sokmaktadır.
Tanım
Oksidatif stres sinyalizasyonu, reaktif oksijen türlerinin sinyal iletmek için sensör sisteinleri geri dönüşümlü olarak oksitlediği redoks tabanlı sinyal iletimidir; ve antioksidanlara karşı oksidanları destekleyen bir dengesizliğin, redoks homeostazını restore etmek için koruyucu programları —başlıca KEAP1-Nrf2 yolu— aktive ettiği veya aşırı yüklendiğinde makromoleküler hasara katkıda bulunduğu bir süreçtir.
Kapsam
Bu madde, ROS'un hem sinyal molekülleri hem de hasar verici ajanlar olarak ikili rolünü, redoks sinyalizasyonunun temelini oluşturan redoks-duyarlı sistein kimyasını ve oksidatif strese karşı koruma sağlayan KEAP1-Nrf2 antioksidan yanıtını kapsamaktadır. Hücresel stres yanıtı sinyalizasyonu içinde mekanistik bir referans niteliğindedir ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Reaktif oksijen türleri, sadece ayrım gözetmeyen hasar yerine nasıl spesifik sinyaller olarak işlev görebilmektedir?
- Fizyolojik redoks sinyalizasyonunu patolojik oksidatif stresten ayıran nedir?
- KEAP1-Nrf2 sistemi oksidanları nasıl algılamakta ve antioksidan transkripsiyonel yanıtı nasıl oluşturmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Reaktif oksijen türleri (ROS)
- Redoks homeostazı ve antioksidan savunma
- Geri dönüşümlü sistein oksidasyonu
- KEAP1-Nrf2-ARE yolu
- Sinyal molekülü olarak hidrojen peroksit
- Mitokondriyal ROS
- Makromoleküllere oksidatif hasar
Temel kuramlar
- Geri dönüşümlü sistein oksidasyonu yoluyla redoks sinyalizasyonu
- Hidrojen peroksit ve ilgili oksidanların, hedef proteinler üzerindeki reaktif sistein kalıntılarını geri dönüşümlü olarak oksitleyerek, aktivitelerini değiştirerek spesifik sinyaller ilettiği ve böylece ROS'un kontrollü bir fizyolojik aralıkta ikinci haberciler olarak işlev gördüğü görüşü.
- KEAP1-Nrf2 antioksidan yanıtı
- KEAP1 üzerindeki sensör sisteinlerin oksidan veya elektrofil modifikasyonunun, transkripsiyon faktörü Nrf2'yi yıkımdan serbest bırakarak, sitoprotektif antioksidan ve detoksifikasyon genlerini aktive etmesine izin verdiği model.
Mekanizmalar
Büyük ölçüde mitokondriyal solunum ve NADPH oksidazlar tarafından üretilen reaktif oksijen türleri, hedef proteinler üzerindeki düşük pKa sistein tiyolleri ile reaksiyona girerek, protein aktivitesini değiştiren geri dönüşümlü sülfenik asitler ve disülfürler oluşturabilmektedir; bu, redoks sinyalizasyonunun kimyasal temelidir. Başlıca koruyucu sensör, normalde transkripsiyon faktörü Nrf2'yi yıkım için hedefleyen bir E3 ubikuitin ligaz adaptörü olan KEAP1'dir. KEAP1 sensör sisteinlerinin oksidan veya elektrofil modifikasyonu bu yıkımı bozmakta, böylece Nrf2 birikmekte, çekirdeğe girmekte ve antioksidan enzimleri ve detoksifiye edici proteinleri kodlayan antioksidan yanıt elementi genlerini aktive etmektedir. ROS bu sistemlerin tamponlama kapasitesini aştığında, lipitlerde, proteinlerde ve DNA'da oksidatif hasar birikmektedir.
Klinik önem
Oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon veya kronik inflamasyonun ROS'u artırdığı ve antioksidan yanıtın devreye girdiği yaşlanma, nörodejenerasyon, kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar ile kanserle ilişkilendirilmektedir. Bu madde, söz konusu biyolojiyi açıklığa kavuşturmak için sinyalizasyon mekanizmasını açıklamaktadır; bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel değildir ve antioksidan takviyesini desteklememektedir.
Tarihçe
Oksidanlar ve antioksidanlar arasındaki dengesizlik olarak oksidatif stres kavramı 1980'lerde ortaya konulmuştur. Sonraki çalışmalar, reaktif oksijen türlerinin sadece zararlı yan ürünler değil, aynı zamanda geri dönüşümlü sistein oksidasyonu yoluyla etki eden fizyolojik sinyal molekülleri olduğunu kabul etmiştir ve KEAP1-Nrf2 sisteminin keşfi, oksidatif ve elektrofilik strese karşı merkezi indüklenebilir savunmayı sağlamıştır.
Öne çıkan isimler
- Helmut Sies
- Navdeep S. Chandel
- Masayuki Yamamoto
- John D. Hayes
İlgili konular
Temel eserler
- schieber-2014
- tebay-2015
Sıkça sorulan sorular
- Reaktif oksijen türleri her zaman zararlı mıdır?
- Hayır. Düşük, düzenlenmiş seviyelerde hidrojen peroksit gibi ROS, belirli protein sisteinlerini geri dönüşümlü olarak oksitleyerek sinyal molekülleri olarak işlev görmektedir; zarar esas olarak ROS üretimi antioksidan savunmaları aştığında ortaya çıkmaktadır.
- Hücreler oksidatif strese karşı nasıl savunma yapmaktadır?
- Başlıca indüklenebilir savunma KEAP1-Nrf2 yoludur: oksidanlar KEAP1'i modifiye ederek, transkripsiyon faktörü Nrf2'yi serbest bırakır ve antioksidan ve detoksifiye edici enzimleri kodlayan genleri açar.