Otofaji ve Seçici Protein Yıkımı
Otofaji, sitoplazmik materyali (proteinler, agregatlar ve organeller dahil) parçalanma ve geri dönüşüm için lizozoma ulaştıran lizozomal bir yıkım yoludur. Bir zamanlar açlığa karşı toplu, seçici olmayan bir yanıt olarak görülmekle birlikte, artık spesifik kargoyu tanıyan seçici yolları içerdiği anlaşılmaktadır ve proteostazın sürdürülmesinde proteazomu tamamlamaktadır.
Tanım
Otofaji, çift zarlı bir otofagozomun sitoplazmik kargoyu içine alıp yıkım için lizozom ile birleştiği süreçtir; seçici otofaji ise, ubikuitinlenmiş protein agregatları veya hasarlı organeller gibi spesifik substratları bu yıkım için hedeflemek amacıyla kargo reseptörlerini kullanmaktadır.
Kapsam
Bu madde, makrootofajinin temel mekanizmalarını, besin ve stres sinyalizasyonu ile düzenlenmesini ve otofajiyi ubikuitinlenmiş agregatlar ile hasarlı organeller için seçici kılan kargo-reseptör mekanizmalarını kapsamaktadır. Otofaji biyokimyasına dair referans niteliğinde bir genel bakış sunmakta olup, klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Hücre otofagozomu nasıl oluşturur ve kargoyu lizozoma nasıl ulaştırır?
- Otofaji, besin ve stres sinyalleri tarafından nasıl düzenlenir?
- Otofaji, belirli kargolar için seçiciliği nasıl sağlar?
- Otofaji ve proteazom, protein döngüsü sorumluluğunu nasıl paylaşır?
Anahtar kavramlar
- Makrootofaji
- Otofagozom ve lizozom füzyonu
- Atg proteinleri ve LC3 lipitlenmesi
- mTOR ve AMPK düzenlemesi
- Kargo reseptörleri (p62/SQSTM1)
- Ubikuitine bağımlı seçicilik
- Agrefaji ve mitofaji
- Proteazom ile tamamlayıcılık
Temel kuramlar
- Atg aracılı otofagozom oluşumu
- LC3/Atg8'i lipitleyen ubikuitin benzeri konjugasyon sistemleri de dahil olmak üzere, korunmuş bir otofaji ile ilişkili (Atg) proteinler seti, izolasyon zarını çekirdeklendirmekte ve kargoyu içine alan bir otofagozoma genişletmektedir.
- Reseptör aracılı seçici otofaji
- p62/SQSTM1 gibi kargo reseptörleri, ubikuitinlenmiş substratları zara bağlı LC3'e bağlayarak, otofajinin sadece toplu olarak hareket etmek yerine agregatları ve hasarlı organelleri seçici olarak tanımasını ve yıkmasını sağlamaktadır.
Mekanizmalar
Makrootofajide, mTOR ve AMPK gibi sinyal entegratörleri besin ve enerji durumunu algılamakta ve başlatmayı kontrol etmektedir. İndüksiyon üzerine, korunmuş bir Atg proteinleri seti bir izolasyon zarı (fagofor) çekirdeklendirmektedir; iki ubikuitin benzeri konjugasyon sistemi, LC3/Atg8'in zara lipitlenmesi de dahil olmak üzere, bu zarın genişlemesini sağlamaktadır. Zar uzamakta ve sitoplazmik kargonun etrafını sararak çift zarlı bir otofagozom oluşturmaktadır; bu otofagozom lizozom ile birleşmekte ve böylece hidrolazlar içeriği geri dönüşüm için yıkmaktadır. Seçicilik, substrat üzerindeki ubikuitini ve oluşan otofagozom üzerindeki lipitlenmiş LC3'ü eş zamanlı olarak bağlayan kargo reseptörlerinden kaynaklanmaktadır; bu durum, ubikuitinlenmiş agregatların (agrefaji) ve mitokondri gibi hasarlı organellerin (mitofaji) hedeflenmiş temizlenmesini sağlamaktadır. Bu durum, otofajiyi ubikuitin-proteazom sisteminin bir ortağı haline getirmekte ve proteazomun işleyemediği büyük agregatlar gibi substratları ele almasını sağlamaktadır.
Klinik önem
Otofaji, nörodejenerasyon, kanser, enfeksiyon ve yaşlanma ile bağlantılı olarak incelenmekte olup, otofajiyi modüle etmek bir araştırma alanıdır. Bu madde, hücre biyolojisini arka plan bilgisi olarak sunmakta ve tanı veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Mekanistik tablo, Yoshinori Ohsumi'ye 2016 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandıran Atg mekanizmasının genetik ve hücre biyolojik çalışmalarına ve seçici otofaji reseptörleri üzerine yapılan çalışmalara dayanmaktadır; klinik kılavuzlardan türetilmemiştir.
Tarihçe
Lizozomal kendi kendine sindirim 1960'larda otofaji olarak adlandırılmıştır, ancak moleküler mekanizma, 1990'larda mayadaki genetik taramalar Atg genlerini tanımlayana kadar belirsiz kalmıştır; bu çalışma için Ohsumi 2016 Nobel Ödülü'nü almıştır. Daha sonra memeli karşılıkları, LC3 lipitlenme sistemi ve seçicilik sağlayan kargo reseptörleri karakterize edilmiş, otofajiyi toplu bir açlık yanıtından proteostaz ağının düzenlenmiş, kısmen seçici bir bileşenine dönüştürmüştür.
Tartışmalar
- Toplu otofaji ne kadar seçici değildir?
- Farklı koşullar altında otofajinin sitoplazmayı rastgele mi yoksa reseptör aracılı seçicilikle mi yıktığına dair kapsam, daha fazla kargo reseptörü ve seçici yol tanımlandıkça hassaslaştırılmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Yoshinori Ohsumi
- Noboru Mizushima
- Daniel J. Klionsky
- Beth Levine
- Ivan Dikic
İlgili konular
Temel eserler
- mizushima2011
- levine2008
- mizushima2011atg
Sıkça sorulan sorular
- Otofaji seçici midir yoksa seçici değil midir?
- Her ikisi de. Otofaji, örneğin açlık sırasında sitoplazmayı toplu olarak yıkabilmektedir, ancak seçici formları, ubikuitinlenmiş agregatlar veya hasarlı organeller gibi spesifik substratları hedeflemek için kargo reseptörlerini kullanmaktadır.
- Otofaji, proteazomu nasıl tamamlar?
- Proteazom, bireysel ubikuitin etiketli proteinleri yıkarken, otofaji proteazomun işleyemediği protein agregatları ve tüm organeller gibi daha büyük yapıları temizleyebilmektedir. Birlikte, protein ve organel döngüsünün tüm yelpazesini kapsamaktadırlar.