Protein Kalite Kontrolü ve Katlanmamış Protein Yanıtı
Protein kalite kontrolü, yanlış katlanmış proteinleri tespit eden ve kaderlerini belirleyen gözetim sistemlerini içermektedir. Birçok salgılanan ve zar proteininin katlandığı ve disülfür bağları kazandığı endoplazmik retikulumda, katlanmamış proteinlerin birikimi, katlanma dengesini yeniden sağlayan veya stres devam ederse hücreyi ölüme yönlendiren bir sinyal ağı olan katlanmamış protein yanıtını (UPR) tetiklemektedir.
Tanım
ER protein kalite kontrolü, endoplazmik retikulumdaki katlanmayı izleyen mekanizmalar bütünüdür; katlanmamış protein yanıtı ise, katlanmamış proteinler biriktiğinde katlanma kapasitesini, translasyonu ve yıkımı ayarlayan, başlıca IRE1, PERK ve ATF6 aracılığıyla iletilen bir stres sinyal ağıdır.
Kapsam
Bu madde, endoplazmik retikulumdaki protein katlanması ve oksidatif modifikasyonunu, yanlış katlanmış proteinlerin tanınmasını, UPR'nin üç kolunu ve ER ile ilişkili yıkımı (ERAD) kapsamaktadır. Bu, ER kalite kontrol biyokimyasına dair bir referans genel bakış olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Proteinler endoplazmik retikulumda nasıl katlanır ve oksidatif olarak olgunlaşır?
- Hücre, katlanmamış proteinlerin birikimini nasıl algılar?
- UPR kolları katlanma homeostazını nasıl geri kazandırır?
- Nihai olarak yanlış katlanmış ER proteinleri nasıl tanınır ve yıkılır?
Anahtar kavramlar
- Endoplazmik retikulum katlanma ortamı
- Disülfür bağı oluşumu ve protein disülfür izomeraz
- BiP/GRP78 algılaması
- IRE1 ve XBP1 eklenmesi
- PERK ve eIF2-alfa fosforilasyonu
- ATF6 işlenmesi
- ER ile ilişkili yıkım (ERAD)
- Adaptasyon ve apoptoz
Temel kuramlar
- Üç kollu UPR sinyalizasyonu
- ER stresi, protein akışını azaltan, katlanma kapasitesini genişleten ve yıkımı artıran üç sensör olan IRE1, PERK ve ATF6 tarafından iletilmektedir; sürekli aktivasyon, çıktıyı adaptasyondan apoptoza doğru kaydırmaktadır.
- ER ile ilişkili yıkım (ERAD)
- Yanlış katlanmış ER proteinleri tanınmakta, sitozole retrotransloke edilmekte, ubikuitinlenmekte ve proteazom tarafından yıkılmaktadır, böylece ER kalite kontrolü ubikuitin-proteazom sistemiyle eşleştirilmektedir.
Mekanizmalar
Salgılanan ve zar proteinleri, oksitleyici koşulların ve protein disülfür izomeraz gibi enzimlerin disülfür bağlarını katalize edip yeniden düzenlediği, lektin şaperonlarının ise glikoprotein katlanmasına yardımcı olduğu ER lümeninde katlanmaktadır. Şaperon BiP/GRP78, açıkta kalan hidrofobik bölgelere bağlanmaktadır; katlanmamış proteinler biriktikçe, BiP yeniden dağılır ve üç UPR sensörü aktive olmaktadır. IRE1, ER kapasitesini genişleten bir transkripsiyon faktörü üretmek için XBP1 mRNA'sını eklemektedir. PERK, genel translasyonu zayıflatırken stres yanıtı mesajlarını seçici olarak desteklemek için eIF2-alfayı fosforile etmektedir. ATF6, proteolitik aktivasyonla bir transkripsiyon faktörüne dönüşmek üzere Golgi'ye taşınmaktadır. Bu kollar birlikte protein yükünü azaltmakta, şaperonları ve katlanma enzimlerini artırmakta ve nihai olarak yanlış katlanmış proteinleri ubikuitin-proteazom yıkımı için retrotransloke eden ERAD'ı yukarı regüle etmektedir. Stres çözülmezse, sinyal apoptozu teşvik etmektedir.
Klinik önem
Kronik ER stresi ve UPR aktivasyonu, metabolik, nörodejeneratif ve diğer hastalık bağlamlarında incelenmekte olup, bu yolak translasyonel araştırmaların bir alanını oluşturmaktadır. Bu madde, temel hücre biyolojisini sunmakta ve tanı veya tedavi önerileri sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen model, Ron ve Walter ile Schröder ve Kaufman tarafından incelenen ER stres sinyalizasyonu ve ERAD'ın moleküler ve hücre biyolojik çalışmalarına dayanmaktadır; klinik kılavuzlardan türetilmemiştir.
Tarihçe
UPR ilk olarak mayada IRE1 sensörü aracılığıyla tanımlanmış, ardından 1990'ların sonları ve 2000'lerde PERK ve ATF6'nın keşfi ve düzenlenmiş XBP1 eklenmesiyle memelilere genişletilmiştir. Buna paralel olarak, ER ile ilişkili yıkım, yanlış katlanmış ER proteinlerinin proteazomal yıkım için sitozole geri döndürüldüğü bir yol olarak karakterize edilmiş, böylece ER kalite kontrolü daha geniş proteostaz ağına entegre edilmiştir.
Tartışmalar
- Adaptif UPR'den hücre ölümüne geçişi ne belirler?
- Her bir UPR kolunun süresi ve yoğunluğunun, bir hücreyi homeostazı yeniden sağlamaktan apoptoza doğru nasıl yönlendirdiği tam olarak çözülememiştir; IRE1 ve PERK çıktılarının farklı bozulması bir faktör olarak öne sürülmektedir.
Öne çıkan isimler
- Peter Walter
- David Ron
- Randal J. Kaufman
- Kazutoshi Mori
- Jeffrey L. Brodsky
İlgili konular
Temel eserler
- ron2007
- walter2011
- schroder2005
Sıkça sorulan sorular
- Katlanmamış protein yanıtını ne tetikler?
- Endoplazmik retikulumda katlanmamış veya yanlış katlanmış proteinlerin birikimi, şaperon BiP ve sensörler IRE1, PERK ve ATF6 tarafından algılanmakta olup, bunlar protein yükü ile katlanma kapasitesi arasındaki dengeyi yeniden sağlamak için sinyalizasyonu aktive etmektedir.
- ER, katlayamadığı proteinlerden nasıl kurtulur?
- ER ile ilişkili yıkım (ERAD) aracılığıyla: nihai olarak yanlış katlanmış proteinler tanınmakta, ER zarı boyunca sitozole taşınmakta, ubikuitin ile etiketlenmekte ve proteazom tarafından yıkılmaktadır.