Hücresel Stres Yanıtı Sinyalizasyonu
Hücresel stres yanıtı sinyalizasyonu, hücrelerin homeostazdan sapmaları — düşük oksijen, yanlış katlanmış proteinlerin birikimi, oksidatif hasar veya yüksek sıcaklık gibi — algıladığı ve hücreyi koruyan veya hasar onarılamaz olduğunda onu ölüme yönlendiren adaptif yanıtlar oluşturduğu korunmuş moleküler yollar bütünüdür. Bu yollar ortak bir mantığı paylaşmaktadır: bir sensör bozulmayı algılamakta, bir sinyal iletilmekte ve dengeyi yeniden sağlamak için transkripsiyonel veya post-translasyonel bir program devreye sokulmaktadır.
Tanım
Hücresel stres yanıtı sinyalizasyonu, fizyolojik veya çevresel stres faktörlerini algılayan ve bunları koruyucu genlerin transkripsiyonel indüksiyonundan translasyonel yeniden programlamaya ve adaptasyon başarısız olduğunda düzenlenmiş hücre ölümüne kadar uzanan adaptif sitoprotektif programlara dönüştüren sinyal iletim (signal-transduction) ağlarını ifade etmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu konu olarak ele alınan başlıca stres yanıtı sinyal sistemlerine yönlendirmektedir: hipoksi ile indüklenebilir faktörler (hypoxia-inducible factors) aracılığıyla hipoksi sinyalizasyonu, endoplazmik retikulum stresi karşısında yanlış katlanmış protein yanıtı (unfolded protein response), oksidatif stres ve redoks sinyalizasyonu ve moleküler şaperonları ile ısı şoku yanıtı. Her bir sistemin sinyal iletimi (signal transduction) içindeki yerini çerçevelemekte; ayrıntılı mekanizmalar ilgili konu başlıklarında yer almaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Hücreler, tolere edilebilir bir bozulmayı, koruyucu veya terminal bir yanıtı gerektiren bir bozulmadan nasıl ayırt etmektedir?
- Fiziksel veya kimyasal bir stresi tanımlanmış bir transkripsiyonel veya translasyonel programa dönüştüren sensörler ve dönüştürücüler nelerdir?
- Farklı stres yolları bileşenleri nasıl paylaşmakta ve adaptasyon, yaşlanma (senescence) veya apoptoz gibi ortak kaderlerde nasıl birleşmektedir?
Anahtar kavramlar
- Homeostaz ve adaptasyon
- Stres sensörleri ve dönüştürücüler
- Transkripsiyonel yeniden programlama
- Translasyonel zayıflama
- Adaptif ve terminal yanıtlar
- Stres yolları arasındaki çapraz konuşma (crosstalk)
Temel kuramlar
- Proteostaz ağı
- Protein homeostazının, şaperonlar, katlanma, taşınma ve bozunma mekanizmalarından oluşan birbirine bağlı bir ağ tarafından sürdürüldüğü, kapasitesinin stres yanıtı sinyalizasyonu ile dinamik olarak ayarlandığı ve çöküşünün birçok dejeneratif hastalığın temelini oluşturduğu görüşü.
- Korunmuş minimal stres proteomu
- Türler arası karşılaştırmalı analizlerden elde edilen, çekirdek bir stres yanıtı proteinleri ve yolları setinin evrimsel olarak korunmuş olduğu ve hücrenin makromoleküler hasara karşı evrensel savunmasını oluşturduğu önerisi.
Mekanizmalar
Stres yanıtı sistemleri genelinde tekrar eden bir mimari ortaya çıkmaktadır: özel bir sensör belirli bir homeostatik değişkeni izlemekte ve bu değişken tolerans sınırlarının ötesine saptığında sensör durumunu değiştirmekte ve bir sinyal iletmektedir. Oksijen algılamasında, prolil hidroksilazlar oksijen mevcudiyetini hipoksi ile indüklenebilir faktörlerin (hypoxia-inducible factors) stabilitesine bağlamaktadır; endoplazmik retikulumda, transmembran sensörler yanlış katlanmış protein yükünü algılamaktadır; redoks-duyarlı sisteinler reaktif oksijen türlerini transkripsiyon faktörü aktivasyonuna dönüştürmektedir; ve yanlış katlanmış proteinler biriktiğinde şaperon ekspresyonunu yönlendirmek üzere ısı şoku faktörü (heat-shock factor) salınmaktadır. Aşağı akış programları sıklıkla örtüşmekte, şaperonları, kinazları ve transkripsiyon faktörlerini paylaşarak, bir hücrenin birden fazla stresi, homeostazı yeniden sağlama ve ölümü tetikleme arasında dereceli bir karara entegre etmesine olanak tanımaktadır.
Klinik önem
Stres yanıtı sinyalizasyonu, iskemik, nörodejeneratif, metabolik, inflamatuar ve neoplastik hastalıklarda ilişkilendirilmektedir, çünkü tümörler, iskemik dokular ve dejenere olan nöronlar bu yolları kullanmaktadır. Bu alan, bu sinyal sistemlerinin nasıl çalıştığını ve hastalık biyolojisinde neden tekrar ettiğini açıklamak üzere sunulmaktadır; mekanizmaları tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Bileşen yollar, yirminci yüzyılın sonları ile yirmi birinci yüzyılın başlarında bağımsız olarak keşfedilmiştir — ısı şoku yanıtı (heat-shock response) 1960'lar-1980'lerde, hipoksi ile indüklenebilir faktör (hypoxia-inducible factor) 1990'larda ve yanlış katlanmış protein yanıtı (unfolded protein response) ile redoks sinyalizasyonu benzer bir zaman diliminde — ve daha sonra homeostatik gözetimin ortak bir teması üzerindeki varyasyonlar olarak tanınmıştır. Karşılaştırmalı çalışmalar, onları korunmuş bir hücresel stres yanıtı kavramına sentezlemiştir.
Öne çıkan isimler
- Gregg L. Semenza
- Peter Walter
- David Ron
- Richard I. Morimoto
İlgili konular
Temel eserler
- kultz-2005
- balch-2008
Sıkça sorulan sorular
- Farklı hücresel stres yanıtlarını birleştiren nedir?
- Her biri, belirli bir homeostatik bozukluğu algılayan ve koruyucu bir programı devreye sokan bir sensör-dönüştürücü-efektör mantığını takip etmektedir ve yollar birçok bileşeni paylaşarak, hücrenin çeşitli stresleri tek bir adaptif veya terminal karara entegre etmesine olanak tanımaktadır.
- Bir stres yanıtı ne zaman koruyucu olmaktan çıkıp zararlı hale gelmektedir?
- Stres, yolun adaptif kapasitesinin ötesinde şiddetli veya uzun süreli olduğunda, başlangıçta hücreyi koruyan aynı sinyalizasyon, yaşlanmayı (senescence) veya düzenlenmiş hücre ölümünü tetiklemeye geçebilmektedir.