Protein Kalite Kontrolü ve Yıkımı
Protein kalite kontrolü, proteinlerin doğru katlanıp katlanmadığını ve gerekli olup olmadığını denetleyen, yanlış katlanmış, hasar görmüş veya artık ihtiyaç duyulmayan proteinleri uzaklaştıran hücresel sistemler bütünüdür. Başlıca iki yıkım yolu, bireysel proteinleri yıkım için etiketleyen ubikuitin-proteazom sistemi ve daha hacimli yükleri lizozoma ulaştıran otofajidir. Bu sistemler, sentez ve katlanma ile birlikte, proteomu dengede tutmaktadır.
Tanım
Protein kalite kontrolü ve yıkımı, yanlış katlanmış, hasar görmüş veya fazla proteinlerin tanınarak, başlıca ubikuitin-proteazom sistemi ve otofaji aracılığıyla yıkıma yönlendirildiği, böylece proteomun genel dengesinin (proteostaz) korunduğu hücresel bir denetim ve uzaklaştırma sürecidir.
Kapsam
Bu konu, hücrelerin kusurlu veya fazla proteinleri nasıl tanıdığını, ubikuitin-proteazom yolunu, lizozomal yıkımı ve otofajiyi, endoplazmik retikulum katlanmamış protein yanıtını ve proteostaz kavramını kapsamaktadır. Bu, moleküler bir referanstır ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir hücre, yıkılması gereken bir proteini nasıl tanır?
- Ubikuitin-proteazom sistemi, bireysel proteinleri nasıl seçer ve yıkar?
- Otofaji, proteazom yerine ne zaman kullanılır?
- Yanlış katlanmış proteinler biriktiğinde hücre nasıl tepki verir?
Anahtar kavramlar
- Protein kalite kontrolü
- Ubikuitin-proteazom sistemi
- E1-E2-E3 enzimatik kaskat
- 26S proteazom
- Otofaji ve lizozom
- ER ile ilişkili yıkım (ER-associated degradation)
- Katlanmamış protein yanıtı
- Proteostaz
Temel kuramlar
- Ubikuitin aracılı proteoliz
- Seçici protein yıkımı, substratların enzimatik bir kaskat (E1, E2, E3) aracılığıyla ubikuitin zincirleriyle kovalent olarak etiketlenmesiyle sağlanır; bu etiketleme, proteinleri 26S proteazom tarafından tanınma ve yıkım için işaretler ve böylece düzenlenmiş, substrata özgü bir dönüşüm sağlar.
Mekanizmalar
Ubikuitin-proteazom sisteminde, enzimatik bir kaskat (aktive edici bir E1, konjuge edici bir E2 ve substrat seçici bir E3 ligaz), hedef proteinlere ubikuitin zincirleri bağlar; bu proteinler daha sonra 26S proteazom tarafından tanınır ve peptitlere ayrıştırılır (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). Daha hacimli veya kümelenmiş materyal ve tüm organeller ise otofaji yoluyla lizozoma alınır ve ulaştırılır (Mizushima & Komatsu, 2011). Endoplazmik retikulumda, yanlış katlanmış proteinlerin birikimi, katlanmamış protein yanıtını tetikler; bu yanıt, katlanma kapasitesini ve yıkımı ayarlar (Ron & Walter, 2007). Bu yollar, proteostaz ağı içinde birlikte hareket ederek protein seviyelerini ve kalitesini dengede tutmaktadır (Balch et al., 2008).
Klinik önem
Bozulmuş yıkım ve yanlış katlanmış proteinlerin birikimi, nörodejeneratif ve diğer durumlarda incelenen özelliklerdir ve proteazomun kendisi farmakolojik araştırmaların bir hedefidir. Bu madde, normal mekanizmaları ve genel önemlerini açıklamaktadır; bireysel tanı veya tedavi için bir temel değildir.
Tarihçe
Yirminci yüzyılın sonlarında, ubikuitin etiketlemesinin düzenlenmiş protein yıkımını yönlendirdiğinin keşfi, 2004 Nobel Kimya Ödülü ile tanınarak, seçici proteolizi kontrollü bir süreç olarak kabul ettirmiştir (Hershko & Ciechanover, 1998). 2016 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile tanınan otofaji (Mizushima & Komatsu, 2011) ve katlanmamış protein yanıtı (Ron & Walter, 2007) üzerine yapılan çalışmalar, kalite kontrolünü toplu yıkım ve stres sinyallemesine genişleterek modern proteostaz çerçevesini pekiştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Aaron Ciechanover
- Avram Hershko
- Irwin Rose
- Cecile Pickart
- Yoshinori Ohsumi
- Peter Walter
İlgili konular
Temel eserler
- hershko-1998
- mizushima-2011
- balch-2008
Sıkça sorulan sorular
- Proteazom ve otofaji arasındaki fark nedir?
- Proteazom, ubikuitin ile etiketlenmiş bireysel proteinleri yıkarken, otofaji agregatlar ve tüm organeller dahil olmak üzere daha büyük yükleri içine alır ve lizozoma ulaştırır. Bunlar tamamlayıcı yıkım yollarıdır.
- Bir hücre, yeni sentezlediği proteinleri neden yıkar?
- Yanlış katlanmış, hasar görmüş veya artık ihtiyaç duyulmayan proteinlerin uzaklaştırılması, zararlı birikimi önler ve hücrenin protein seviyelerini ihtiyaçlarına göre düzenlemesini sağlayarak proteomu dengede tutar.