Kuantal Doz-Yanıt ve LD50
Kuantal doz-yanıt ilişkisi, tek bir bireydeki etkinin dereceli büyüklüğünden ziyade, bir popülasyon genelinde var olan veya olmayan, hepsi ya da hiçbiri şeklinde bir son noktayı tanımlamaktadır. Doz arttıkça, tanımlanmış yanıtı gösteren deneklerin kümülatif oranı artmakta ve medyan etkili doz (ED50) ile ölümcül bir son nokta için medyan ölümcül doz (LD50) gibi popülasyon parametrelerini veren sigmoid bir eğri çizmektedir.
Tanım
Kuantal doz-yanıt ilişkisi, bir popülasyonun belirli bir hepsi ya da hiçbiri son noktasına ulaşan kümülatif oranını doza karşı çizmektedir; LD50, test edilen bir popülasyonun yüzde 50'sinde ölümcül bir son nokta üretmesi beklenen dozu ifade etmektedir ve terapötik indeks, toksik veya ölümcül bir kuantal dozu etkili bir dozla ilişkilendirmektedir.
Kapsam
Bu konu, kuantal (hepsi ya da hiçbiri) doz-yanıt analizinin mantığını, kümülatif-frekans eğrisinin bireysel eşiklerin dağılımıyla nasıl ilişkili olduğunu, LD50'nin tanımını ve ondan türetilen terapötik indeksi ile LD50 belirlemesi etrafındaki tarihsel ve metodolojik uyarıları kapsamaktadır. Konu, referans-eğitim amaçlı olup, dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Kuantal doz-yanıt eğrisi, dereceli bir eğriden nasıl farklılık göstermektedir?
- LD50 nedir ve popülasyon verilerinden nasıl tahmin edilmektedir?
- Bireysel eşiklerin dağılımı, eğriye sigmoid şeklini nasıl vermektedir?
- Terapötik indeks nedir ve sınırlılıkları nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Kuantal (hepsi ya da hiçbiri) son nokta
- Kümülatif doz-yanıt frekansı
- Bireysel eşiklerin dağılımı
- Medyan etkili doz (ED50)
- Medyan ölümcül doz (LD50)
- Terapötik indeks
- Probit ve logit dönüşümü
Mekanizmalar
Kuantal bir deneyde, her denek belirli bir dozda son noktayı ya göstermekte ya da göstermemekte olup, her birinin bireysel bir eşik dozu bulunmaktadır. Bu eşiklerin popülasyon genelindeki frekans dağılımı genellikle yaklaşık olarak log-normaldir, bu nedenle yanıt veren kümülatif yüzdenin dozun logaritmasına karşı çizilmesi sigmoid bir eğri oluşturmaktadır. Yüzde 50 noktasındaki doz, eşik dağılımının medyanını tahmin etmektedir - etkili bir son nokta için ED50 veya ölümcül bir son nokta için LD50. Trevan, toksisiteye, çok daha değişken olan minimum-ölümcül veya maksimum-tolere edilen uç değerlere dayanmak yerine, tanımlanmış, istatistiksel olarak tahmin edilebilir bir orta nokta sağlamak amacıyla LD50'yi tanıtmıştır. Kümülatif yüzdelerin probitlere veya logitlere dönüştürülmesi eğriyi doğrusallaştırmakta ve orta noktanın ve güven aralıklarının tahminini desteklemektedir. Toksik veya ölümcül bir kuantal dozun etkili bir doza oranı, istenen ve zararlı etkiler arasındaki ayrımı özetleyen terapötik indeksi vermektedir; bu bilgi verici olmakla birlikte, hangi son noktaların ve yüzdeliklerin seçildiğine ve iki eğrinin eğimlerine bağlı olduğu için sınırlıdır.
Klinik önem
Kuantal analiz ve LD50, maddelerin göreceli güvenliğinin popülasyon düzeyinde nasıl karakterize edildiğini ve etkili ile zararlı dozlar arasındaki marjın nasıl özetlendiğini desteklemektedir. Bu giriş, bu kavramları eğitimsel referans amacıyla sunmaktadır; popülasyon düzeyinde güvenlik karakterizasyonunu tanımlamakta olup, bireysel dozaj veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Klasik LD50 testi çok sayıda hayvan gerektirdiğinden, güncel toksikoloji test kılavuzları akut toksisite sınıflandırması için rafine edilmiş ve azaltılmış hayvan alternatiflerine yönelmiştir; ancak temel kuantal kavramlar farmakoloji ve toksikoloji metinlerinde standart olarak kalmaktadır.
Tarihçe
Trevan'ın 1927 tarihli makalesi, LD50'yi toksisitenin tekrarlanabilir bir istatistiksel indeksi olarak tanıtmış ve kötü tanımlanmış minimum-ölümcül-doz kavramlarının yerini almıştır. Bliss tarafından geliştirilen ve Finney tarafından detaylandırılan probit analizi, kuantal eğrilerin uyarlanması ve medyan dozun güven aralıklarıyla tahmin edilmesi için yöntem sağlamış, böylece LD50 ve terapötik indeks farmakoloji ve toksikolojide standart tanımlayıcılar haline gelmiştir.
Tartışmalar
- Klasik LD50 testi ne kadar kullanışlı ve ne kadar etiktir?
- Kesin LD50, sınırlı öngörü değerine sahip tek bir sayı için çok sayıda hayvan gerektirmesi ve akut ölümcüllüğün kaba bir son nokta olması nedeniyle eleştirilmiştir; düzenleyici testler hayvan sayısı azaltılmış yöntemlere kayarken, kuantal çerçeve kendisi temel olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- John William Trevan
- Chester Bliss
- David Finney
İlgili konular
Temel eserler
- trevan-1927
- neubig-2003
Sıkça sorulan sorular
- LD50 aslında neyi temsil etmektedir?
- Bu, test edilen bir popülasyondan, deneklerin yarısında ölümcül son noktayı üreteceği tahmin edilen dozdur - yani bireysel ölümcül eşiklerin dağılımının orta noktasıdır - tekdüze ölümcül veya tekdüze güvenli bir doz değildir.
- Kuantal bir eğri neden sigmoid şeklindedir?
- Hepsi ya da hiçbiri şeklinde bir son nokta için bireysel eşikler popülasyon genelinde yaklaşık olarak log-normal bir dağılımda yayılmıştır; bu nedenle, doz arttıkça yanıt veren kümülatif oran, bu dağılımın S-şekilli kümülatif formunu izlemektedir.