Doz-Yanıt İlişkisi
Doz-yanıt ilişkisi, bir ajanın dozu değiştikçe biyolojik bir etkinin büyüklüğünün veya olasılığının nasıl değiştiğini tanımlamaktadır. Bu, toksikolojinin nicel omurgasını oluşturmaktadır: daha fazla maruziyetin genellikle tanımlanabilir ve tekrarlanabilir bir şekilde daha fazla etki ürettiğini ortaya koyarak, “dozun zehri oluşturduğu” şeklindeki nitel fikri, her ajanın ölçülebilir, karşılaştırılabilir bir özelliği haline getirmektedir.
Tanım
Doz-yanıt ilişkisi, bir ajanın dozu ile bir organizma veya popülasyonda tanımlanmış biyolojik bir etkinin ortaya çıkan büyüklüğü (dereceli) veya sıklığı (kantitatif) arasındaki nicel ilişkidir.
Kapsam
Bu madde, ilişkinin iki temel biçimini, dereceli (graded) ve kantitatif (quantal) yanıtları; her birinden türetilen potens, etkinlik (efficacy), medyan etkili doz ve medyan letal doz ile eğrinin eğimi gibi tanımlayıcı parametreleri; eşik (threshold) sorununu; ve bifazik (hormetik) eğrilerin özel durumunu kapsamaktadır. Doz-yanıt ilişkisini belirli maruziyetlere veya dozlara yönelik bir rehber olarak değil, kavramsal ve analitik bir konu olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Doz arttıkça etki büyüklüğü veya olasılığı nasıl değişmektedir?
- Dereceli (sürekli) bir yanıtı, kantitatif (tamamı veya hiçbiri) bir yanıttan ayıran nedir?
- Bir doz-yanıt eğrisini özetleyen ve ajanların karşılaştırılmasına olanak tanıyan parametreler nelerdir?
- Advers bir etkinin meydana gelmediği bir eşik doz var mıdır?
- Bazı ajanlar ne zaman ve neden monotonik olmayan veya bifazik yanıtlar göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Dereceli doz-yanıt
- Kantitatif doz-yanıt
- Medyan etkili doz (ED50)
- Medyan letal doz (LD50)
- Potens ve etkinlik
- Eğrinin eğimi
- Eşik ve NOAEL
- Kıyaslama dozu
Temel kuramlar
- Eşik modeli
- Birçok toksik son nokta için, advers bir etkinin gözlenmediği bir doz bulunmaktadır; gözlemlenmeyen advers etki düzeyi (NOAEL) ve ilgili referans noktaları bu varsayımdan türemekte ve düzenleyici toksikolojinin büyük bir kısmını desteklemektedir.
- Hormesis (bifazik doz-yanıt)
- Bazı ajanlar düşük dozlarda stimüle ederken, yüksek dozlarda inhibe etmekte veya zarar vermektedir; bu durum, monotonik, eşik sınırlı yanıtlar varsayımından ayrılan U veya ters U şeklinde bir eğri üretmektedir.
Mekanizmalar
Dereceli ilişkiler, tek bir biyolojik sistemdeki bir etkinin yoğunluğunun dozla nasıl arttığını tanımlamaktadır; bu durum, genellikle hedefler doygunluğa ulaştıkça bir maksimuma yaklaşan bir eğriyi takip etmektedir. Kantitatif ilişkiler, bir popülasyonun tamamı veya hiçbiri yanıtı (ölüm gibi) gösteren oranının dozla nasıl arttığını tanımlamaktadır; bu, bireysel duyarlılıktaki varyasyonu yansıtmaktadır. Kümülatif yanıtın dozun logaritmasına karşı çizilmesi, medyan letal veya etkili dozun okunduğu karakteristik sigmoid eğriyi vermektedir. Trevan (1927), medyan letal dozu, tamamı veya hiçbiri şeklindeki son noktanın bireyler arasında değişmesi ve merkezi, istatistiksel olarak stabil bir ölçüye ihtiyaç duyulması nedeniyle ortaya koymuştur. Eğrinin eğimi ve konumu, potens ve popülasyonun yanıtının dikliğini özetlemektedir ve kıyaslama dozu (benchmark-dose) yaklaşımı (Crump, 1984), tek bir gözlemlenen etkisiz doz yerine, tanımlanmış düşük bir etki düzeyini tahmin etmek için verilere bir model uydurmaktadır.
Klinik önem
Doz-yanıt muhakemesi, toksisite testlerinin yorumlanmasının, ajanlar arasındaki potenslerin karşılaştırılmasının ve güvenlik değerlendirmesinde kullanılan referans değerlerinin türetilmesinin temelini oluşturmaktadır. Etkilerin neden bazı maruziyetlerde ortaya çıktığını ve diğerlerinde çıkmadığını açıklamaktadır ve toksikoloji kanıtlarının eleştirel okunmasını desteklemektedir; toksisitenin nasıl nicelendirildiğini tanımlamaktadır ve bireysel maruziyetleri veya tedaviyi belirlemek için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Modern nicel uygulama, giderek tek bir gözlemlenmeyen advers etki düzeyi (no-observed-adverse-effect level) yerine Crump (1984) tarafından tanıtılan kıyaslama dozu (benchmark-dose) çerçevesine doğru kaymıştır; bu çerçeve, önceden tanımlanmış bir etki büyüklüğüne karşılık gelen bir dozu tahmin etmek için tüm eğriyi modellemektedir. Casarett ve Doull's Toxicology gibi standart referans metinleri, dereceli ve kantitatif çerçeveleri ve bunların parametrelerini bir araya getirmektedir.
Tarihçe
Doz-yanıt ilişkisinin arkasındaki nitel fikir kadimdir, ancak nicel formülasyonu yirminci yüzyıla aittir. Trevan (1927), medyan letal dozu, kantitatif verilerden türetilen toksik potensin tekrarlanabilir bir ölçüsü olarak belirlemiş ve karşılaştırmalı toksikolojiyi sağlamlaştırmıştır. Daha sonraki çalışmalar, eğriyi risk değerlendirmesine genişletmiştir: Crump (1984), kıyaslama dozunu gözlemlenmeyen advers etki düzeyine bir alternatif olarak önermiştir ve Calabrese ve Baldwin (2003), klasik monoton modelden ayrılan bifazik hormetik eğrilere yeniden dikkat çekmiştir.
Tartışmalar
- Düşük dozlarda eşik ve eşik dışı modeller
- Özellikle genotoksik kanserojenler için gerçek bir etkisiz eşiğin var olup olmadığı tartışılmaktadır; eşik, doğrusal eşik dışı ve hormetik modeller arasındaki seçim, tahmini düşük doz riskini güçlü bir şekilde etkilemektedir.
Öne çıkan isimler
- Paracelsus
- John W. Trevan
- Kenny S. Crump
- Edward J. Calabrese
İlgili konular
Temel eserler
- trevan-1927
- crump-1984
- calabrese-2003
Sıkça sorulan sorular
- Dereceli ve kantitatif doz-yanıt eğrisi arasındaki fark nedir?
- Dereceli bir eğri, tek bir sistemdeki bir etkinin sürekli yoğunluğunu doza karşı çizmektedir; kantitatif bir eğri ise, bir popülasyonun tamamı veya hiçbiri yanıtı (ölüm gibi) gösteren oranını doza karşı çizmektedir; medyan letal veya etkili doz kantitatif eğriden elde edilmektedir.
- LD50 neyi ifade etmektedir?
- LD50, maruz kalan bir popülasyonun yarısı için letal olduğu tahmin edilen dozdur; ajanları karşılaştırmak için kullanılan akut letal potensin istatistiksel olarak stabil bir özetidir, güvenli veya eşik bir doz değildir.