Oksazolidinonlar
Linezolid ve tedizolid ile örneklendirilen oksazolidinonlar, 50S ribozomal alt birimine bağlanarak başlangıç kompleksinin oluşumunu engelleyen ve protein sentezini en erken aşamasında bloke eden tamamen sentetik antibiyotiklerdir. Başta MRSA ve vankomisine dirençli enterokoklar gibi dirençli organizmalar da dahil olmak üzere Gram-pozitif bakterilere karşı etkilidirler.
Tanım
Oksazolidinonlar, 50S alt birimine peptidil transferaz merkezinde, A bölgesinin tarafında bağlanan ve fonksiyonel başlangıç kompleksinin verimli bir şekilde birleşmesini engelleyerek, başlıca Gram-pozitif organizmalara karşı bakteriyel protein sentezini inhibe eden sentetik antibiyotiklerdir.
Kapsam
Bu konu, sınıfın sentetik kökenini, peptidil transferaz merkezindeki ribozomal bağlanma bölgesini, alışılmadık erken aşama mekanizmasını, Gram-pozitif spektrumunu ve seçicilik ile direncin temelini kapsamaktadır. Bu bir farmakolojik referans girişi olup, reçeteleme veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Oksazolidinonlar translasyonun hangi aşamasında etki eder ve bu, diğer 50S'e bağlanan ilaçlardan nasıl farklılık gösterir?
- 50S alt biriminde nereye bağlanırlar?
- Oksazolidinon spektrumu neden esasen Gram-pozitiftir?
- Doğal çapraz direnci olmayan tamamen sentetik bir sınıfın önemi nedir?
Anahtar kavramlar
- Tamamen sentetik antibiyotik sınıfı
- Peptidil transferaz merkezi A bölgesinde 50S bağlanması
- Başlangıç kompleksi oluşumunun inhibisyonu
- Gram-pozitif spektrum (MRSA, VRE dahil)
- Piyasaya sürüldüğünde önceden var olan çapraz direncin olmaması
- 23S rRNA mutasyonu ve cfr aracılı direnç
Mekanizmalar
Oksazolidinonlar, büyük (50S) ribozomal alt birimine, peptidil transferaz merkezinde, A bölgesinin tarafında, diğer birçok 50S-aktif ilacın hedeflediği aynı fonksiyonel bölge içinde bağlanmaktadır. Zaten başlamış bir zincirin uzamasını engellemek yerine, translasyonun alışılmadık derecede erken bir noktasında etki ederek verimli bir başlangıç kompleksinin oluşumunu engellemektedirler; bu farklı mekanizma, sınıfın piyasaya sürüldüğünde daha önce kullanılan antibiyotiklerle çapraz direnç göstermemesinin nedenlerinden biridir. Bu ilaçlar tamamen sentetiktir, bu nedenle çoğu antibiyotik sınıfının aksine doğal ürünlerden türetilmemişlerdir ve bakteriler ilgili bileşiklere önceden maruz kalmamışlardır. Direnç ortaya çıktığında, bağlanma bölgesindeki 23S ribozomal RNA'daki mutasyonları ve ürünü rRNA'yı metilleyerek ilaç bağlanmasını azaltan cfr geninin kazanımını içermektedir.
Klinik önem
Oksazolidinonlar, metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve vankomisine dirençli enterokoklar dahil olmak üzere ciddi Gram-pozitif enfeksiyonlara karşı bir seçenek sunmaktadır ve kendine özgü erken aşama mekanizmaları ile sentetik kökenleri, piyasaya sürüldükleri sırada önceden var olan çapraz direncin olmamasını açıklamaktadır. Bu giriş, sınıfın farmakolojik temelini referans amacıyla tanımlamakta olup, ilaç seçimi, dozaj veya izleme için bir rehber değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Prototip linezolidin antibakteriyel spektrumu ve mekanizması in vitro mekanistik derlemelerde özetlenmekte olup, peptidil transferaz merkezindeki bağlanma konumu 50S-antibiyotik komplekslerinin kristal yapılarıyla tutarlıdır; sınıf farmakolojisi standart referanslarda derlenmektedir.
Tarihçe
Oksazolidinon iskeleti ilk olarak 1980'lerin sonlarında antibakteriyel olarak araştırılmış ve linezolid, 2000 yılı civarında klinik kullanım için onaylanan sınıfın ilk üyesi olmuştur; bu, onlarca yıldır ortaya çıkan ilk gerçekten yeni antibiyotik sınıfıydı. Bu ajanlar sentetik olduğu ve translasyonun alışılmadık erken bir aşamasında etki ettiği için, önceden var olan çapraz direnç olmaksızın uygulamaya girmişlerdir, ancak hedef bölge mutasyonları ve transfer edilebilir cfr metiltransferaz daha sonra ortaya çıkmıştır. İkinci nesil bir ajan olan tedizolid de bunu takip etmiştir.
Öne çıkan isimler
- David M. Livermore
- Ada E. Yonath
- Alexander Mankin
İlgili konular
Temel eserler
- livermore-2003
- schlunzen-2001
Sıkça sorulan sorular
- Oksazolidinonlar piyasaya sürüldüğünde neden eski antibiyotiklerle çapraz direnç göstermedi?
- Bunlar, farklı bir bağlanma moduna sahip tamamen sentetik bir sınıftır ve çoğu diğer ribozomal antibiyotiğin hedeflediği uzama aşamaları yerine, translasyonun erken, başlangıç aşamasında etki ederler; bu nedenle, daha önceki ilaçlar tarafından seçilen direnç mekanizmaları bakterileri onlara karşı korumamıştır.
- Oksazolidinonlar neden başlıca Gram-pozitif enfeksiyonlar için kullanılmaktadır?
- Antibakteriyel aktiviteleri, MRSA ve vankomisine dirençli enterokoklar gibi dirençli suşlar da dahil olmak üzere Gram-pozitif organizmalara karşı yoğunlaşmıştır; bu da sınıfın başlıca kullanıldığı nişi tanımlamaktadır.