Tetrasiklinler ve Glisilsiklinler
Tetrasiklinler (tetrasiklin ve doksisiklin gibi) ve glisilsiklinler (tigesiklin gibi), 30S ribozomal alt birimine bağlanarak gelen aminoaçil-tRNA'nın ribozoma bağlanmasını engelleyen geniş spektrumlu bakteriyostatik antibiyotiklerdir. Glisilsiklinler, en yaygın iki tetrasiklin direnç mekanizmasının üstesinden gelmek üzere tasarlanmış tetrasiklin türevleridir.
Tanım
Tetrasiklinler, 30S alt birimine bağlanarak aminoaçil-tRNA'nın ribozomal A bölgesine bağlanmasını engelleyen ve uzamayı durduran polisiklik antibiyotiklerdir; glisilsiklinler ise eflüks veya ribozomal koruma yoluyla dirençli organizmalara karşı aktiviteyi geri kazandıran bir sübstitüente sahip yarı sentetik tetrasiklin türevleridir.
Kapsam
Bu konu, ribozomal hedefi, uzama blokaj mekanizmasını, bu ajanların geniş spektrumunu, başlıca direnç mekanizmalarını (eflüks ve ribozomal koruma) ve glisilsiklinlerin bu mekanizmalardan nasıl kaçınacak şekilde tasarlandığını kapsamaktadır. Bu bir farmakolojik referans girişi olup, reçeteleme kılavuzu değildir.
Temel sorular
- Tetrasiklinler 30S alt biriminde uzamayı nasıl engeller?
- Tetrasiklinler neden geniş spektrumlu ve bakteriyostatik olarak kabul edilir?
- En baskın iki tetrasiklin direnç mekanizması nelerdir?
- Tigesiklin gibi glisilsiklinler klasik tetrasiklin direncini nasıl aşar?
Anahtar kavramlar
- 30S A-bölgesi bağlanması
- Aminoasil-tRNA yerleşiminin engellenmesi
- Bakteriyostatik uzama duraklaması
- Geniş spektrumlu aktivite (atipik organizmalar dahil)
- Tet eflüks pompaları
- Ribozomal koruma proteinleri
- Glisilsiklinlerin eflüks ve korumadan kaçınması
Mekanizmalar
Tetrasiklinler, 30S ribozomal alt biriminin aminoaçil (A) bölgesiyle örtüşen bir bölgesine bağlanır; 30S alt biriminin yapısal çalışmaları birincil bağlanma konumunu bu bölgede lokalize etmiştir. Bu bölgeyi işgal ederek, gelen aminoaçil-tRNA'nın ribozoma yerleşmesini sterik olarak engellerler, böylece her uzama döngüsü kesintiye uğrar; bu duraklama geri dönüşümlü olduğu ve ribozomu yok etmediği için etki bakteriyostatiktir. Bakteriler tetrasiklinlere başlıca iki yolla direnç gösterir: ilacı dışarı atan enerjiye bağımlı eflüks pompaları (tet genleri tarafından kodlanır) ve ilacı bağlanma yerinden çıkaran ribozomal koruma proteinleri. Tigesiklin gibi glisilsiklinler, tetrasiklin çekirdeği üzerinde ribozomal bağlanmayı güçlendiren ve onları yaygın eflüks pompaları için zayıf substratlar haline getiren, ribozomal korumaya karşı dirençli kılan hacimli bir sübstitüent taşır, böylece birçok tetrasiklin dirençli suşa karşı aktiviteyi geri kazandırır.
Klinik önem
Tetrasiklinler ve glisilsiklinler, çeşitli atipik ve hücre içi patojenleri içeren geniş spektrumlu kapsamları nedeniyle değerli bulunmaktadır. Etki mekanizmaları hem bakteriyostatik davranışlarını hem de glisilsiklinlerin dirençli organizmalar için ajanlar olarak tasarım mantığını açıklamaktadır. Bu giriş, referans amacıyla bu sınıfların farmakolojisini tanımlamakta olup, ilaç seçimi veya dozajı için bir kılavuz değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Etki mekanizması, spektrum ve eflüks ile ribozomal koruma direnç mekanizmaları, tetrasiklin sınıfının kapsamlı derlemelerinde derlenmiştir; 30S bağlanma konumu ise küçük alt birimin kristal yapıları ile belirlenmiştir. Sınıf farmakolojisi standart referanslarda özetlenmektedir.
Tarihçe
İlk tetrasiklin olan klortetrasiklin, 1940'ların sonlarında keşfedilmiş ve bu sınıf hızla geniş spektrumlu tedavinin temel dayanağı haline gelmiştir. Eflüks ve ribozomal koruma aracılı direnç yayıldıkça, glisilsiklinler daha sonraki nesil türevler olarak geliştirilmiş, tigesiklin ise bu direnç mekanizmalarını ele almak üzere 2000'li yılların ortalarında piyasaya sürülmüştür. Tetrasiklinin 30S alt birimine bağlanmasının moleküler detayları, 2000 yılı civarında ribozomal kristalografi ile açıklığa kavuşturulmuştur.
Öne çıkan isimler
- Benjamin M. Duggar
- Ian Chopra
- Marilyn Roberts
İlgili konular
Temel eserler
- chopra-roberts-2001
- carter-2000
Sıkça sorulan sorular
- Tigesiklin gibi glisilsiklinler tetrasiklin direncini nasıl aşar?
- Tetrasiklin çekirdeğini korurlar ancak ribozoma daha sıkı bağlanan ve ilacı, eski tetrasiklinleri etkisiz hale getiren yaygın eflüks pompaları ve ribozomal koruma proteinleri için zayıf bir hedef haline getiren hacimli bir yan zincir eklerler, böylece birçok dirençli suşa karşı aktif kalırlar.
- Tetrasiklinler neden geniş spektrumlu olarak tanımlanır?
- Birçok bakteride ortak olan bir uzama adımını engelledikleri için, geniş bir Gram-pozitif ve Gram-negatif organizma yelpazesini ve ayrıca çeşitli atipik ve hücre içi patojenleri inhibe ederler, bu da bu sınıfa alışılmadık derecede geniş bir etki alanı kazandırır.