Ribozomal Bağlanma ve Bakteriyel Seçicilik
Bu konu, protein sentezi inhibitörü antibiyotiklerin arkasındaki birleştirici prensibi ele almaktadır: her bir sınıfın bakteriyel ribozomda nereye bağlandığı ve bu bölgelerin ilaçların konakçıyı büyük ölçüde korurken bakteriyel translasyonu baskılamasına neden izin verdiği incelenmektedir. Bakteriyel 70S ribozomu ile ökaryotik sitoplazmik ribozom arasındaki yapısal farklılıklar, seçici inhibisyonu mümkün kılmaktadır.
Tanım
Ribozomal bağlanma ve bakteriyel seçicilik, antibiyotiklerin bakteriyel ribozom üzerindeki belirli bölgeleri tanıması ve translasyonu inhibe etmesinin yapısal ve fonksiyonel temelini; ayrıca bu ilaçların patojen üzerinde seçici olarak etki etmesini sağlayan bakteriyel ve konakçı ribozomları arasındaki farklılıkları ifade etmektedir.
Kapsam
Bu madde, bakteriyel ribozomun mimarisini, antibiyotikler tarafından kullanılan başlıca fonksiyonel bağlanma bölgelerini (30S alt biriminin kod çözme bölgesi ile 50S alt biriminin peptidil transferaz merkezi ve çıkış tüneli), seçici toksisitenin yapısal temelini ve hedef bölgedeki değişikliklerin hem bağlanmayı hem de seçiciliği nasıl aşındırdığını kapsamaktadır. Bu bir referans-eğitim sentezidir, reçeteleme rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Antibiyotiklerin hedef aldığı bakteriyel ribozom üzerindeki başlıca fonksiyonel bölgeler nelerdir?
- Bu ilaçlar neden konakçının translasyonunu aynı derecede inhibe etmeden bakteriyel translasyonu inhibe edebilmektedir?
- Ribozomun kristal yapıları, antibiyotik bağlanması hakkındaki anlayışımızı nasıl geliştirmiştir?
- Hedef bölge mutasyonları ve rRNA modifikasyonları bağlanmayı nasıl engellemekte ve seçiciliği nasıl azaltmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Bakteriyel 70S ribozomu ve ökaryotik 80S ribozomu
- Başlıca ilaç hedefi olarak ribozomal RNA
- 30S kod çözme (A) bölgesi
- 50S peptidil transferaz merkezi
- Yeni oluşan peptit çıkış tüneli
- Seçici toksisite ve sınırları
- Hedef bölge mutasyonu ve rRNA metilasyonu
Mekanizmalar
Bakteriyel ribozom, iki alt birimli bir ribonükleoprotein makinesidir: küçük (30S) alt birim, A bölgesinde haberci RNA'yı kod çözmekte; büyük (50S) alt birim ise peptidil transferaz merkezinde peptit bağı oluşumunu katalize etmekte ve yeni proteini bir çıkış tüneli aracılığıyla yönlendirmektedir. Ribozomu hedef alan çoğu antibiyotik, ribozomal protein yerine ribozomal RNA'ya, bu fonksiyonel bölgelerden birine bağlanmaktadır. Ayak izi (footprinting) deneyleri, antibiyotik temaslarını ilk olarak 16S rRNA'nın korunmuş bölgelerine haritalamıştır. 30S ve 50S alt birimlerinin, bağlı antibiyotiklerle olan kompleksleri de dahil olmak üzere atomik çözünürlüklü yapılarının belirlenmesi, her bir sınıfın nasıl konumlandığını ve kod çözmeyi, katalizi veya peptit çıkışını nasıl bozduğunu doğrudan göstermiştir. Seçicilik, ökaryotik sitoplazmik ribozomdaki karşılık gelen bölgelerin dizi ve şekil bakımından farklılık göstermesinden kaynaklanmaktadır, bu nedenle ilaçlar bakteriyel hedefe çok daha güçlü bir şekilde bağlanmaktadır. Bu seçicilik görecelidir ve konakçı mitokondriyal ribozomların bakteriyel hedefe benzediği durumlarda eksik kalabilmekte, belirli toksisitelere katkıda bulunabilmektedir. Direnç, genellikle bağlanma bölgesini oluşturan nükleotitleri nokta mutasyonu veya enzimatik metilasyon yoluyla değiştirerek, aynı anda ilaç bağlanmasını zayıflatarak işlemektedir.
Klinik önem
Ribozomal bağlanma ve seçiciliği anlamak, antibiyotik sınıflarını bir araya getirmektedir: aynı bağlanma bölgesini paylaşan ilaçların neden çapraz direnç gösterdiğini, seçiciliğin neden asla mutlak olmadığını ve tedaviye izin veren aynı yapısal özelliklerin neden aynı zamanda sınırlamalar getirdiğini açıklamaktadır. Bu madde, referans ve eğitim için yapısal ve mekanistik temeli sunmakta olup, tedavi veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bağlanma bölgesi atamaları, antibiyotik-rRNA etkileşimlerinin biyokimyasal ayak izi çalışmalarına ve bakteriyel 30S ve 50S alt birimlerinin ve antibiyotik komplekslerinin atomik çözünürlüklü kristal yapılarına dayanmaktadır; bu çalışmalar, bu ilaç grubunun nasıl etki ettiğini yorumlamak için yapısal temel haline gelmiştir.
Tarihçe
1980'ler ve 1990'lar boyunca ribozomal antibiyotiklerin bağlanma bölgeleri, genetik ve ribozomal RNA üzerindeki kimyasal ayak izi çalışmalarından çıkarılmıştır; bu çalışmalar birçok ilacı korunmuş fonksiyonel bölgelere lokalize etmiştir. Dönüm noktası, 2000 yılı civarında 30S ve 50S alt birimlerinin yüksek çözünürlüklü kristal yapıları ve ardından antibiyotiklere bağlı alt birimlerin yapılarıyla gelmiştir; bu yapılar, bağlanma bölgelerini ve ribozomal fonksiyonla ilişkilerini doğrudan görünür kılmıştır. 2009 Nobel Kimya Ödülü ile onurlandırılan bu yapısal çalışma, tüm sınıfı hassas moleküler hedefler etrafında yeniden çerçevelemiştir.
Öne çıkan isimler
- Harry F. Noller
- Venkatraman Ramakrishnan
- Thomas A. Steitz
- Ada E. Yonath
İlgili konular
Temel eserler
- moazed-noller-1987
- ban-2000
- wimberly-2000
- carter-2000
- schlunzen-2001
Sıkça sorulan sorular
- Ribozomu hedef alan çoğu antibiyotik neden ribozomal proteinler yerine RNA'ya bağlanmaktadır?
- Ribozomun fonksiyonel kalbi, kod çözme bölgesi ve peptidil transferaz merkezi dahil olmak üzere, ribozomal RNA'dan oluşmaktadır; bu nedenle bu aktiviteleri engelleyen ilaçlar korunmuş RNA elementlerine bağlanmaktadır. Bu durum aynı zamanda birçok direnç mekanizmasının ribozomal RNA'yı mutasyona uğratarak veya modifiye ederek etki etmesinin nedenini de açıklamaktadır.
- Bu ilaçlar ribozomu hedef alıyorsa, neden insan protein sentezine zarar vermemektedir?
- İnsan sitoplazmik ribozomu, ilgili bölgelerde dizi ve şekil bakımından farklılık göstermektedir, bu nedenle ilaçlar bakteriyel ribozoma çok daha güçlü bir şekilde bağlanmaktadır. Seçicilik mutlak olmaktan ziyade görecelidir ve insan mitokondriyal ribozomları bakteriyel olanlara benzediği için, bazı karakteristik toksisiteleri açıklamaya yardımcı olmaktadır.