Makrolidler ve Linkozamidler
Makrolidler (eritromisin, klaritromisin ve azitromisin gibi) ve linkozamidler (klindamisin gibi) 50S ribozomal alt birimine, yeni oluşan peptit çıkış tünelinin girişine yakın bir yerde bağlanarak büyüyen protein zincirinin uzamasını engelleyen antibiyotik sınıflarıdır. Genellikle bakteriyostatik etki göstermekte olup, farklı kimyasal yapılarına rağmen örtüşen bağlanma bölgeleri ile direnç mekanizmalarını paylaşmaktadırlar.
Tanım
Makrolidler, büyük bir makrosiklik lakton halkası etrafında yapılandırılmış antibiyotiklerdir; linkozamidler ise yapısal olarak farklı ajanlardır. Her ikisi de 50S alt birimine, peptidil transferaz merkezine bitişik çıkış tünelinde bağlanarak yeni oluşan polipeptitlerin uzamasını engellemekte ve genellikle bakteriyostatik bir etki oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, ribozomal bağlanma bölgesini, bu ajanların translasyonu durdurma mekanizmasını, tipik bakteriyostatik etkilerini ve iki sınıfı birbirine bağlayan çapraz direnci kapsamaktadır. Farmakolojik bir referans girişi olup, reçeteleme veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Makrolidler ve linkozamidler 50S alt biriminin neresine bağlanır ve bu bağlanma translasyonu nasıl engeller?
- Bu ajanlar neden genellikle bakteriyostatiktir?
- Makrolidler ve linkozamidler arasındaki çapraz direnci hangi moleküler değişiklik açıklamaktadır?
- Hedef bölge metilasyonu MLS direnç fenotipini nasıl kazandırmaktadır?
Anahtar kavramlar
- 50S alt birimi ve 23S rRNA bağlanması
- Yeni oluşan peptit çıkış tüneli tıkanıklığı
- Bakteriyostatik uzama durması
- Örtüşen makrolid ve linkozamid bağlanma bölgeleri
- MLS_B direnç fenotipi
- erm tarafından kodlanan 23S rRNA metilasyonu
- Eflüks ve enzimatik direnç
Mekanizmalar
Makrolidler ve linkozamidler, büyük (50S) ribozomal alt birimi içinde, büyük ölçüde 23S ribozomal RNA tarafından oluşturulan bir bölgeye bağlanmaktadır. Bu bölge, yeni oluşan polipeptidin ribozomu terk ettiği tünelin girişinde, peptidil transferaz merkezine yakın bir konumda yer almaktadır. Bu antibiyotiklere bağlı 50S alt biriminin kristal yapıları, ilacın bu tüneli tıkadığını göstermiştir; böylece peptit zinciri uzadıkça bağlı antibiyotikle çarpışmakta ve translasyon durmaktadır. Ribozom yok edilmek yerine bloke edildiği için, etki genellikle bakteriyostatiktir. Makrolidlerin ve linkozamidlerin bağlanma bölgeleri örtüşmektedir, bu nedenle tek bir direnç değişikliği her iki sınıfı da etkileyebilmektedir: erm tarafından kodlanan metiltransferazlar tarafından 23S rRNA'daki anahtar bir adenin kalıntısının metilasyonu, ilaç bağlanmasını azaltmakta ve kombine makrolid-linkozamid-streptogramin B (MLS_B) direnç fenotipini oluşturmaktadır. Ek direnç, aktif eflüks ve enzimatik ilaç inaktivasyonu yoluyla ortaya çıkmaktadır.
Klinik önem
Makrolidler ve linkozamidler, solunum yolu, cilt ve bazı atipik ve anaerobik enfeksiyonlara karşı yaygın olarak kullanılmaktadır. Ortak bağlanma bölgeleri ise hem örtüşen spektrumlarını hem de tüm grubu aynı anda tehlikeye atabilecek çapraz direnci açıklamaktadır. Bu giriş, referans amacıyla bu sınıfların farmakolojik mekanizmasını tanımlamakta olup, bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Çıkış tüneli bağlanma bölgesi, 50S-antibiyotik komplekslerinin kristal yapıları ile belirlenmiştir. Direnç mekanizmaları, özellikle erm aracılı rRNA metilasyonu ve MLS fenotipi, makrolid direnci üzerine yapılan derlemelerde ve standart farmakoloji referanslarında derlenmektedir.
Tarihçe
Prototip makrolid olan eritromisin, 1950'lerin başında tanıtılmıştır. Linkozamidlerden linkomisin ve daha sonra klindamisin onu takip etmiştir. rRNA metilasyonu yoluyla MLS direncinin genetik ve biyokimyasal temeli, sonraki on yıllar boyunca aydınlatılmıştır. İlaçların 50S alt biriminin çıkış tünelindeki kesin konumu ise, antibiyotiğe bağlı büyük alt birimlerin yüksek çözünürlüklü yapıları 2001 civarında elde edildiğinde doğrudan görselleştirilmiştir.
Öne çıkan isimler
- Ada E. Yonath
- Alexander Mankin
- Bernard Weisblum
İlgili konular
Temel eserler
- schlunzen-2001
- fyfe-2016
Sıkça sorulan sorular
- Bir makrolide karşı direnç neden genellikle klindamisine karşı da direnç anlamına gelmektedir?
- Makrolidler ve linkozamidler 50S alt birimi üzerinde örtüşen bölgelere bağlandığı için, bir erm enzimi tarafından anahtar bir 23S rRNA adenininin metilasyonu gibi tek bir değişiklik, her iki sınıfın bağlanmasını aynı anda azaltabilmekte ve bağlantılı MLS direnç fenotipini oluşturmaktadır.
- Makrolidler, ilk peptit bağını engellemedikleri halde bir bakterinin protein üretmesini nasıl durdurur?
- Büyüyen proteinin ribozomu terk ettiği tünelde yer almaktadırlar; bu nedenle zincir birkaç kalıntı uzadıktan sonra bağlı ilaca çarpmakta ve uzama durmaktadır, böylece tam uzunlukta protein üretimini durdurmaktadır.