Moleküler Şaperonlar ve Protein Katlanması
Moleküler şaperonlar, diğer proteinlerin işlevsel üç boyutlu yapılarına ulaşmalarına ve bu yapıyı korumalarına yardımcı olan, ancak nihai katlanmış ürünün bir parçası haline gelmeyen proteinlerdir. Yeni sentezlenen zincirlerin katlanmasına yardımcı olmakta, agregasyonu önlemekte ve tersine çevirmekte, ayrıca hücrenin proteomunu doğru şekilde katlanmış halde tutma yeteneğinde merkezi bir rol oynamaktadırlar.
Tanım
Moleküler şaperonlar, diğer proteinlerin doğal olmayan konformasyonlarıyla etkileşime girerek doğru katlanmayı teşvik eden, uygunsuz agregasyonu önleyen ve olgun proteine bağlı kalmaksızın yeniden katlanmaya, disagregasyona veya yıkım için hedeflenmeye yardımcı olan proteinlerdir.
Kapsam
Bu giriş, hücredeki protein katlanmasının prensiplerini, başlıca şaperon ailelerini ve ATP'yi katlanmaya yardımcı olmak için nasıl kullandıklarını, ayrıca şaperonların agregasyonu önlemedeki ve yanlış katlanmış proteinleri ayıklamadaki rolünü kapsamaktadır. Katlanma biyokimyasına dair bir referans genel bakış niteliğindedir ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Proteinler, kalabalık hücresel ortamda doğal katlanmalarına nasıl ulaşmaktadır?
- Başlıca şaperon aileleri nelerdir ve nasıl çalışmaktadırlar?
- Şaperonlar agregasyonu nasıl önlemekte ve tersine çevirmektedir?
- Şaperonlar, bir proteine başka bir katlanma denemesi yapma ile onu yıkıma gönderme arasında nasıl karar vermektedir?
Anahtar kavramlar
- Anfinsen ilkesi
- Katlanma enerji peyzajı
- Makromoleküler kalabalıklaşma
- Hsp70 ve Hsp40 (DnaK/DnaJ) sistemi
- Şaperoninler (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
- Hsp90 sistemi
- Holdazlar ve disagregazlar
- Protein agregasyonu
Temel kuramlar
- Katlanmanın termodinamik hipotezi (Anfinsen ilkesi)
- Bir proteinin doğal konformasyonu, amino asit dizisi tarafından belirlenmekte olup, kodlanmış yapı fizyolojik koşullar altında termodinamik minimuma karşılık gelmektedir; şaperonlar bu yapıyı belirlememekte, ancak katlanmayı hızlandırmakta ve rekabet eden agregasyon yollarını baskılamaktadır.
- Şaperon destekli katlanma ve ayıklama
- ATP'ye bağımlı şaperon sistemleri, doğal olmayan proteinlerin açıkta kalan hidrofobik bölgelerine tekrarlayan döngüler aracılığıyla bağlanmakta, substratlara tekrarlanan katlanma denemeleri sunmakta ve katlanma başarısız olduğunda onları ayırma veya yıkıma yönlendirmektedir.
Mekanizmalar
Katlanma, amino asit dizisi tarafından düşük enerjili doğal bir duruma doğru yönlendirilmektedir; ancak kalabalık sitozolde, kısmen katlanmış ara ürünler, agregasyon riski taşıyan hidrofobik yüzeyleri açığa çıkarmaktadır. Şaperonlar bu yüzeyleri tanımaktadır. Hsp40 ko-şaperonları ve nükleotit değişim faktörleri ile birlikte Hsp70 sistemi, ATP ile düzenlenen döngülerde kısa hidrofobik segmentleri bağlamakta ve serbest bırakmakta, zincirleri katlanmaya uygun durumlarda tutmaktadır. Bakteriyel GroEL/GroES ve ökaryotik TRiC/CCT gibi şaperoninler, substratları agregasyondan korunarak katlanmanın gerçekleştiği bir odacıkta çevrelemektedir. Hsp90 sistemi, belirli hedef proteinleri olgunlaştırmaktadır. Disagregazlar ve küçük ısı şoku proteinleri, agregatları tersine çevirmeye veya ayırmaya yardımcı olmaktadır. Katlanma tekrar tekrar başarısız olduğunda, şaperonlar yıkım sistemleriyle işbirliği yapmakta ve substratları belirli kalite kontrol kompartmanlarına yönlendirebilmektedir.
Klinik önem
Şaperon kapasitesi ve protein agregasyonu, nörodejeneratif ve diğer protein yanlış katlanma hastalıkları ile hücresel stres yanıtı bağlamında incelenmektedir ve şaperon modüle edici stratejiler bir araştırma alanıdır. Bu giriş, temel biyokimyayı aktarmakta olup, tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki anlayış, şaperon sistemlerinin yapısal ve biyokimyasal çalışmaları ile katlanmanın in vivo analizlerine dayanmakta olup, Hartl ve arkadaşları gibi derlemelerde özetlenmektedir; klinik kılavuzlardan türetilmemiştir.
Tarihçe
Dizinin yapıyı belirlediği fikri, Anfinsen'in yirminci yüzyıl ortalarındaki ribonükleaz yeniden katlanma deneylerinden gelmektedir. Moleküler şaperon terimi ve destekli katlanmanın yaygın olduğu anlayışı, ısı şoku proteinlerinin prototip olarak kabul edilmesiyle 1980'lerde ortaya çıkmıştır. GroEL/GroES ile Hsp70 ve Hsp90 sistemlerinin 1990'lar ve 2000'lerdeki yapısal ve fonksiyonel çalışmaları, burada özetlenen mekanistik tabloyu oluşturmuştur.
Tartışmalar
- Şaperoninler öncelikli olarak pasif bir kafes mi sağlamakta yoksa katlanmayı aktif olarak yeniden mi şekillendirmektedir?
- Şaperoninler tarafından kapsüllenmenin sadece agregasyonu mu önlediği (bir Anfinsen kafesi) yoksa substratın katlanma peyzajını aktif olarak yeniden mi şekillendirdiği tartışılmaktadır; hem pasif hem de aktif katkılar için kanıtlar sunulmaktadır.
Öne çıkan isimler
- F. Ulrich Hartl
- Arthur L. Horwich
- Christian B. Anfinsen
- Judith Frydman
- Helen Saibil
İlgili konular
Temel eserler
- hartl2002
- hartl2011
- balchin2016
Sıkça sorulan sorular
- Şaperonlar bir proteine katlanma bilgisi eklemekte midir?
- Hayır. Doğal yapı, amino asit dizisi tarafından kodlanmaktadır (Anfinsen ilkesi). Şaperonlar katlanmayı belirlememektedir; agregasyonu önlemekte ve katlanmanın verimli bir şekilde ilerleyebilmesi için uygun bir ortam sağlamaktadırlar.
- Birçok şaperon neden aynı zamanda ısı şoku proteini olarak da adlandırılmaktadır?
- Isı gibi stres faktörleri proteinin açılmasını ve agregasyonunu artırmaktadır; bu nedenle hücreler, katlanma kapasitesini geri kazandırmak için ısı şoku yanıtının bir parçası olarak şaperonları indüklemektedir. Birçok konstitütif şaperon bu stresle indüklenebilir rolü paylaşmaktadır.