Primer İmmün Yetmezlikler: Kompleman ve Fagositer Hücre Bozuklukları
Bu konu, kompleman sistemi veya fagositer hücrelerin kusurlu olduğu doğuştan immünite bozukluklarını ele almaktadır. Kompleman eksiklikleri, kaskadın opsonik, litik ve immün-temizleme işlevlerini bozarken; kronik granülomatöz hastalık ve lökosit adezyon eksikliği gibi fagosit kusurları, nötrofil ve makrofajların toplanma ve mikrobiyal öldürme işlevlerini aksatmaktadır.
Tanım
Kompleman eksiklikleri, kompleman kaskadının veya düzenleyicilerinin bir veya daha fazla proteinini etkileyen, opsonizasyonu, membran saldırısını ve immün-kompleks temizliğini bozan doğuştan gelen bozukluklardır. Fagositer hücre bozuklukları ise nötrofil ve mononükleer fagositlerin sayısı, adezyonu, migrasyonu veya mikrobisidal aktivitesini bozan doğuştan gelen bozukluklardır; prototipi, yutulan mikropları öldüren solunumsal patlamanın (respiratory burst) kusurlu olduğu kronik granülomatöz hastalıktır.
Kapsam
Bu madde, uluslararası doğuştan immünite bozuklukları sınıflandırmasının kompleman ve fagosit kategorilerini incelemektedir: erken, terminal ve düzenleyici kompleman bileşenlerinin eksiklikleri ile fagosit sayısı, adezyonu ve oksidatif öldürme kusurları. Her bir kusurun karakteristik bir duyarlılık örüntüsüne nasıl karşılık geldiğini, bir tanı veya tedavi protokolü olmaktan ziyade bir referans olarak çerçevelemektedir.
Temel sorular
- Doğuştan immünitenin hangi kolu kusurludur: kompleman mı yoksa fagosit işlevi mi?
- Bir kompleman kusurunun seviyesi (erken, terminal veya düzenleyici) klinik ilişkisini nasıl öngörmektedir?
- Fagosit öldürme kusurları neden katalaz-pozitif organizmalarla enfeksiyona ve granülom oluşumuna yol açmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Kompleman kaskadı (klasik, alternatif, lektin yolları)
- Erken bileşen kompleman eksikliği
- Terminal bileşen (C5-C9) eksikliği ve Neisseria duyarlılığı
- Kompleman düzenleyici protein kusurları
- Kronik granülomatöz hastalık (NADPH oksidaz kusuru)
- Solunumsal (oksidatif) patlama
- Lökosit adezyon eksikliği
- Granülom oluşumu
- Katalaz-pozitif organizmalar
Mekanizmalar
Kompleman, mikropları opsonize eden, litik membran saldırı kompleksini bir araya getiren ve immün kompleksleri ile apoptotik debrisleri temizleyen enzimatik bir kaskaddır. Erken bir bileşenin eksikliği, temizliği bozmakta ve piyojenik enfeksiyona ve karakteristik olarak lupus benzeri sendromlar gibi immün-kompleks hastalıklarına yatkınlık oluşturmaktadır; terminal bir bileşenin eksikliği ise membran saldırı kompleksini bozarak yaygın Neisseria enfeksiyonuna duyarlılık kazandırmaktadır (Walport, 2001). Düzenleyici protein kusurları, kontrolsüz kompleman aktivasyonuna neden olmaktadır. Fagosit bozukluklarında kusur, mikropları yutan ve öldüren hücrelerdedir: kronik granülomatöz hastalıkta, NADPH oksidaz kompleksindeki mutasyonlar solunumsal patlamayı ortadan kaldırmakta, bu nedenle fagositler mikropları yutmakta ancak katalaz-pozitif organizmaları öldürememekte, bu da tekrarlayan enfeksiyonlara ve granülom oluşumuna yol açmaktadır (Holland, 2013). Lökosit adezyon eksikliği ise fagositlerin kan dolaşımından ayrılarak enfeksiyon bölgesine ulaşması için gerekli olan integrin aracılı adezyonu bozmaktadır (Notarangelo, 2010; Tangye, 2022).
Klinik önem
Terminal kompleman eksikliği ile tekrarlayan Neisseria enfeksiyonu veya kronik granülomatöz hastalık ile katalaz-pozitif organizma enfeksiyonu gibi bu kusurların spesifik enfeksiyon belirtileri, doğuştan immün yetmezliğin nasıl kavramsallaştırıldığının merkezinde yer almaktadır. Bir referans konusu olarak bu madde, bu ilişkileri açıklamaktadır; eğitim amaçlı olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Kompleman ve fagosit kusurları birlikte, doğuştan immünite bozukluklarının azınlığını oluşturmakla birlikte, en tanınabilir enfeksiyon örüntülerinden bazılarını ortaya çıkarmaktadır. Kronik granülomatöz hastalık, en iyi karakterize edilmiş fagosit öldürme kusurudur ve terminal kompleman eksikliği, tekrarlayan meningokoksik hastalığın bilinen bir nedenidir; her ikisi de bireysel olarak nadirdir (Holland, 2013; Walport, 2001).
Kanıt ve kılavuzlar
Kompleman ve fagosit kategorileri, IUIS'in doğuştan immünite bozuklukları sınıflandırması içinde tanımlanmaktadır (Tangye, 2022). Walport'un iki bölümlük derlemesi, kompleman biyolojisi ve eksikliğinin standart bir sentezi olmaya devam etmektedir (Walport, 2001) ve özel derlemeler, kronik granülomatöz hastalığı (Holland, 2013) ve daha geniş primer immün yetmezlik çerçevesini (Notarangelo, 2010) özetlemektedir.
Tarihçe
Kompleman eksiklikleri, en erken tanınan doğuştan immün kusurlar arasındaydı ve terminal bileşen eksikliği tekrarlayan neisserial hastalıkla ilişkilendirilmiştir. İlk olarak 1950'lerde çocukluk çağının ölümcül bir granülomatöz bozukluğu olarak tanımlanan kronik granülomatöz hastalık, daha sonra fagosit oksidatif patlamasının bir yetersizliğinden kaynaklandığı gösterilerek, doğuştan gelen bir öldürme kusurunun spesifik bir enfeksiyon belirtisini nasıl ürettiğine dair bir paradigma sunmuştur (Walport, 2001; Holland, 2013).
Öne çıkan isimler
- Mark Walport
- Steven Holland
- Luigi Notarangelo
- Stuart Tangye
İlgili konular
Temel eserler
- tangye-2022
- walport-2001a
- holland-2013
- notarangelo-2010
Sıkça sorulan sorular
- Terminal kompleman eksikliği neden tekrarlayan Neisseria enfeksiyonlarına neden olmaktadır?
- Terminal kompleman bileşenleri (C5-C9), Neisseria türlerinin doğrudan lizisi için özellikle önemli olan membran saldırı kompleksini bir araya getirmektedir; bu kompleks olmadan, konak bu organizmalara karşı önemli bir savunmayı kaybetmekte ve tekrarlayan veya yaygın neisserial enfeksiyona yatkın hale gelmektedir.
- Kronik granülomatöz hastalıkta ne gibi sorunlar ortaya çıkmaktadır?
- Mutasyonlar, fagosit NADPH oksidaz kompleksini işlevsiz hale getirmekte, bu nedenle nötrofiller ve makrofajlar mikropları yutabilmekte ancak katalaz-pozitif organizmaları öldürmek için gerekli reaktif oksijen türlerini üretememektedir, bu da tekrarlayan enfeksiyonlara ve inflamatuar granülomlara yol açmaktadır.