GWAS'ta Popülasyon Tabakalaşması ve Soy
Popülasyon tabakalaşması, genetik bir çalışmada karşılaştırılan bireyler arasındaki soyda görülen sistematik farklılıktır. Vaka ve kontrol grupları soy geçmişi açısından farklılık gösterdiğinde, bu soylar arasında sıklığı farklı olan herhangi bir varyant, nedensel bir rolü olmasa bile özellik ile ilişkili görünmektedir; bu durum, tüm genomda yanlış pozitif sonuçlar üretebilen bir karıştırıcı etki (confounding) oluşturmaktadır. Bu nedenle, soyu tespit etmek ve buna göre ayarlama yapmak, geçerli ilişkilendirme testlerinin temel bir güvencesidir.
Tanım
Popülasyon tabakalaşması, karşılaştırılan gruplar arasındaki sistematik soy farklılıkları nedeniyle genotip-fenotip ilişkisinin karıştırıcı etki (confounding) ile bozulmasıdır ve kontrolü ise, ilişkilendirme testlerini, sinyallerin soyun kendisinden ziyade soy içi etkileri yansıtacak şekilde ayarlayan, başlıca soy temel bileşenleri ve karma modellerden oluşan yöntemler bütünüdür.
Kapsam
Bu konu, soy farklılıklarının ilişkilendirme testlerini neden karıştırıcı etki (confounding) ile etkilediğini, tabakalaşmanın nasıl tespit edildiğini (genomik enflasyon, temel bileşenler analizi), nasıl düzeltildiğini (temel bileşen kovaryatları, karma modeller, genomik kontrol) ve GWAS'ın Avrupa soyuna yönelik çarpıklığının bulguların ve poligenik skorların aktarılabilirliğini sınırlamasıyla ilgili daha geniş eşitlik endişesini kapsamaktadır. Bu bir yöntem referansıdır, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Vaka ve kontrol grupları arasındaki soy farklılıkları nasıl sahte ilişkilendirmeler yaratır?
- Tabakalaşma nasıl tespit edilir ve şişirilmiş bir genomik kontrol faktörü neyi gösterir?
- Temel bileşenler analizi soy için nasıl düzeltme yapar?
- Yapı ve akrabalıkla başa çıkmak için karma modeller ne zaman tercih edilir?
- GWAS'ın Avrupa soyuna yönelik çarpıklığı genellenebilirliği neden sınırlar?
Anahtar kavramlar
- Soydan kaynaklanan karıştırıcı etki (confounding)
- Genomik kontrol ve enflasyon faktörü (lambda)
- Genotiplerin temel bileşenler analizi
- Soyu bilgilendirici belirteçler
- Yapı ve akrabalık için doğrusal karma modeller
- Karışım ve sürekli soy
- Bulguların ve poligenik skorların soylar arası aktarılabilirliği
Mekanizmalar
Farklı soylara sahip alt gruplar vaka ve kontrol grupları arasında eşit olmayan şekilde temsil ediliyorsa ve hem hastalık riski hem de alel frekansları bu alt gruplar arasında farklılık gösteriyorsa, alel frekansı nedensellikten ziyade soy aracılığıyla özelliği takip edecek ve test istatistiklerini genom çapında şişirecektir. Tespit, bu genom çapındaki imzaya dayanmaktadır: genomik kontrol enflasyon faktörü, medyan test istatistiğinin sıfır beklentisini ne kadar aştığını özetlemekte ve genom çapındaki genotiplerin temel bileşenler analizi, örnekler arasındaki soy varyasyon eksenlerini ortaya koymaktadır. Düzeltme genellikle, soy sinyalini absorbe eden önde gelen temel bileşenleri regresyonda kovaryat olarak dahil etmekte veya genetik bir ilişki matrisi aracılığıyla yapıyı ve gizli akrabalığı birlikte hesaba katan doğrusal karma modeller kullanmaktadır. 1000 Genomes Project gibi referans panelleri, örnekleri küresel bir soy haritasına yerleştirmeye ve imputasyonu bilgilendirmeye yardımcı olmaktadır. GWAS örneklerinin çoğu Avrupa soyundan geldiği için, iyi düzeltilmiş analizler bile diğer popülasyonlara tam olarak aktarılamayan etki tahminleri ve poligenik skorlar üretmektedir.
Klinik önem
Soy için ayarlama yapmak, hastalık araştırmalarında kullanılan genetik kanıtların geçerliliği için esastır ve çalışmaların soy bileşimi, genomik bulgularda ve skorlarda kimin biyolojisinin temsil edildiğini doğrudan etkilemektedir. Bu konu, yöntemleri ve eşitlik değerlendirmelerini tanımlayıcı niteliktedir; bireysel genetik test veya klinik yorumlama için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki standartlar, klinik kılavuzlardan ziyade metodolojik literatürden gelmektedir. Price ve ark. (2006), temel bileşenler düzeltmesini (EIGENSTRAT yaklaşımı) ölçeklenebilir bir çözüm olarak tanıtmıştır; Price ve ark. (2010), karma modelleri içeren stratejileri gözden geçirmiş ve genişletmiştir; 1000 Genomes Project (2015), soyu karakterize etmek için gereken çeşitli referansı sağlamıştır; ve Visscher ve ark. (2017) ise soy dengesizliğinin genellenebilirlik ve eşitlik sonuçlarını vurgulamaktadır.
Tarihçe
Soyun genetik ilişkilendirmeyi karıştırıcı etki (confounding) ile etkileyebileceği endişesi GWAS'tan önceye dayanmaktadır ve genomik kontrol ile yapılandırılmış ilişkilendirme gibi erken yaklaşımlar bu sorunu ele almak için geliştirilmiştir. 2006 yılında temel bileşenler analizinin tanıtılması, sürekli soyu modellemek için hızlı, genom çapında bir yol sağlamış ve standart bir uygulama haline gelmiştir; daha sonra akrabalığı da ele alan karma model yöntemleriyle tamamlanmıştır. GWAS biyobankalara doğru ölçeklendikçe, alan, ağırlıklı olarak Avrupa örnekleri içindeki tabakalaşmayı kontrol etmenin, diğer soyların yetersiz temsil edilmesi gibi daha büyük sorunu çözmediğini giderek daha fazla kabul etmiştir.
Tartışmalar
- Soy düzeltmeleri karıştırıcı etkiyi (confounding) tamamen ortadan kaldırır mı, yoksa gerçek sinyali de ortadan kaldırabilir mi?
- Temel bileşenler ve karma modeller çoğu durumda tabakalaşmayı etkili bir şekilde kontrol etmektedir, ancak karıştırıcı etkiyi (confounding) gerçek soy ile ilişkili biyolojiden ayırmak ve gerçek etkileri silen aşırı düzeltmeden kaçınmak, özellikle ince coğrafi yapıya sahip özellikler için metodolojik bir yargı olmaya devam etmektedir.
- GWAS'ın Avrupa soyuna yönelik çarpıklığı eşitliği ve geçerliliği zayıflatır mı?
- Çoğunlukla Avrupa soyundan gelen örneklerden türetilen bulgular ve poligenik skorlar, diğer popülasyonlara tam olarak aktarılamamakta, bu da genellenebilirlik hakkında bilimsel endişeler ve genomik tıp faydalarının dağılımı hakkında eşitlik endişeleri yaratmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Alkes Price
- David Reich
- Nick Patterson
- Noah Zaitlen
- Peter Visscher
İlgili konular
Temel eserler
- price-2006
- price-2010
Sıkça sorulan sorular
- Popülasyon tabakalaşması yanlış GWAS sonuçlarını nasıl yaratır?
- Vaka ve kontrol grupları soy açısından farklılık gösteriyorsa, bu soylar arasında sıklığı farklı olan varyantlar, nedensellikten ziyade soy aracılığıyla özellik ile ilişkili görünmekte ve genom çapında sahte ilişkilendirmeler üretmektedir.
- Tabakalaşma genellikle nasıl düzeltilir?
- Standart yaklaşım, genom çapındaki genotiplerin önde gelen temel bileşenlerini kovaryat olarak dahil etmekte veya doğrusal bir karma model kullanmaktadır, böylece ilişkilendirme testleri soy farklılıklarının kendisinden ziyade soy içi etkileri yansıtmaktadır.