İmmünoglobulin Yapısı ve İzotip Değişimi
Her antikor, aynı dört zincirli immünoglobulin planı üzerine inşa edilmiştir; ancak ağır zincirinin sabit bölgesi, onu bağışıklık yanıtının farklı bir aşamasına ve kompartımanına uygun beş ana sınıftan veya izotipten birine atamaktadır. İzotip değişimi, aktive olmuş bir B hücresinin aynı antijen özgüllüğünü korurken ağır zincir sınıfını değiştirmesine olanak tanımakta ve böylece efektör sonucunu tehdide göre uyarlamaktadır.
Tanım
İmmünoglobulin, ağır zincirinin sabit bölgesi izotipini tanımlayan, eşleşmiş ağır ve hafif zincirlerden oluşan bir glikoproteindir; sınıf değişimi rekombinasyonu ise, bir ağır zincir sabit bölgesini diğeriyle değiştiren, antikor sınıfını antijen bağlayıcı değişken bölgesini değiştirmeden değiştiren bir DNA rekombinasyon olayıdır.
Kapsam
Bu konu, dört zincirli immünoglobulin mimarisini, Fab ve Fc bölgelerini, beş insan sınıfını (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) ve IgG alt sınıflarını ve ifade edilen izotipin değiştirildiği sınıf değişimi rekombinasyonunun moleküler sürecini kapsamaktadır. Konu, yapısal ve moleküler immünoloji olarak sunulmakta olup, klinik tavsiye niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Dört zincirli yapı, antijen bağlanmasını efektör fonksiyondan nasıl ayırmaktadır?
- Beş immünoglobulin sınıfını yapısal ve işlevsel olarak ayıran nedir?
- Aktive olmuş bir B hücresi, özgüllüğünü korurken izotipini nasıl değiştirmektedir?
- Bir B hücresinin hangi izotipe geçeceğini hangi sinyaller yönlendirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Ağır ve hafif zincirler
- Fab ve Fc fragmanları
- Değişken ve sabit alanlar
- Menteşe bölgesi
- IgM, IgG, IgA, IgE, IgD sınıfları
- IgG alt sınıfları
- Aktivasyonla indüklenen sitidin deaminaz
- Sitokinle yönlendirilen değişim
Temel kuramlar
- Sınıf değişimi rekombinasyon modeli
- Değişim, aktivasyonla indüklenen sitidin deaminaz tarafından başlatılan, sabit bölge genlerinin yukarı akışındaki anahtar bölgelerde (switch regions) meydana gelen bir delesyonel DNA rekombinasyonudur. Bu rekombinasyon, ifade edilen ağır zincir sabit bölgesini değiştirirken, yeniden düzenlenmiş değişken bölgeyi sağlam bırakmaktadır.
Mekanizmalar
Temel immünoglobulin birimi, disülfür bağları ile bir arada tutulan iki özdeş ağır zincir ve iki özdeş hafif zincirden oluşmaktadır. Bu yapı, her bir kolunun (Fab) değişken bir antijen bağlayıcı alanla sonlandığı ve gövdesinin (Fc) sabit bölge olduğu bir Y şekli oluşturmaktadır. Ağır zincir sabit bölgesi sınıfı tanımlamaktadır: IgM, üretilen ilk antikordur ve genellikle aglütinasyon ile kompleman fiksasyonunda etkili bir pentamerdir; IgG, çeşitli alt sınıflara sahip baskın dolaşımdaki monomerdir ve başlıca ikincil yanıt antikorudur; IgA, mukozal salgıların ana antikorudur; IgE, mast hücre ve bazofil reseptörleri tarafından bağlanmaktadır; ve IgD, büyük ölçüde naif B hücre yüzey reseptörüdür. Aktivasyondan sonra, sınıf değişimi rekombinasyonu, aktivasyonla indüklenen sitidin deaminaz tarafından başlatılan çift sarmal kırılmalarını anahtar bölgelere (switch regions) sokar ve aşağı akışta yer alan bir sabit bölge genini mevcut değişken bölgeye bağlar, böylece yeni izotip aynı özgüllüğü taşımaktadır. Yardımcı T hücrelerinden salgılanan sitokinler, hangi izotipin üretileceğini yönlendirmektedir.
Klinik önem
İzotip paternleri, serolojinin yorumlanmasına (örneğin, yakın zamandaki maruziyeti geçmiş maruziyetten ayırmada IgM ve IgG arasındaki fark), mukozal ve alerjik immünitenin temelini ve Fc sınıfı istenen efektör aktivite için seçilen antikor terapötiklerinin tasarımını bilgilendirmektedir. Bunlar, tanısal veya tedavi talimatları olmaktan ziyade mekanistik ve yorumlayıcı noktalardır.
Tarihçe
Porter ve Edelman, 1960'larda dört zincirli modeli ve Fab/Fc fragmanlarını ortaya koymuşlar ve bu çalışmalarıyla Nobel Ödülü'nü paylaşmışlardır. Sınıf değişiminin moleküler temeli, sonraki on yıllarda aydınlatılmıştır; sitokinlerin izotip seçimini yönlendirdiği ve aktivasyonla indüklenen sitidin deaminazın hem değişimi hem de somatik hipermutasyonu başlattığı kabul edilmiştir.
Öne çıkan isimler
- Gerald Edelman
- Rodney Porter
- Janet Stavnezer
- William Paul
İlgili konular
Temel eserler
- stavnezer-2008
- snapper-paul-1987
Sıkça sorulan sorular
- Birincil yanıtta hangi antikor sınıfı ilk olarak ortaya çıkmaktadır?
- IgM, genellikle sınıf değişimi IgG ve diğer izotipleri üretmeden önce ilk olarak üretilmektedir; bu nedenle IgM, sıklıkla yakın zamandaki maruziyetin bir belirteci olarak yorumlanmaktadır.
- Sınıf değişimi, bir antikorun tanıdığı antijeni değiştirmekte midir?
- Hayır. Sınıf değişimi rekombinasyonu yalnızca ağır zincir sabit bölgesini ve dolayısıyla sınıfı ve efektör fonksiyonunu değiştirmektedir; değişken bölge ve antijen özgüllüğü korunmaktadır.