Antikor Çeşitliliği: V(D)J Rekombinasyonu ve Birleşme Yeri Çeşitliliği
Bağışıklık sistemi, sınırlı bir genoma sahip olmasına rağmen çok çeşitli antijenlere karşı antikor üretebilmektedir; çünkü antikor değişken bölgeleri, B hücre gelişimi sırasında ayrı gen segmentlerinin kesilip birleştirilmesiyle oluşturulmaktadır. V(D)J rekombinasyonu, segment birleşme yerlerindeki hassas olmayan birleşmelerle birlikte, herhangi bir antijenle karşılaşılmadan önce birincil antikor repertuvarının büyük bir kısmını oluşturmaktadır.
Tanım
V(D)J rekombinasyonu, ayrı V, D (ağır zincirler için) ve J gen segmentlerinden tam bir immünoglobulin değişken bölge genini bir araya getiren somatik DNA yeniden düzenlenmesidir; birleşme yeri çeşitliliği ise segment sınırlarında gerçekleşen hassas olmayan birleşme ve nükleotit eklenmesiyle oluşan ek varyasyondur.
Kapsam
Bu konu, değişken (V), çeşitlilik (D) ve birleşme (J) gen segmentlerinin immünoglobulin değişken bölgelerini oluşturmak üzere somatik olarak nasıl rekombine edildiğini, kombinatoryal ve birleşme yeri çeşitliliğinin kaynaklarını, rekombinasyon mekanizmasının rolünü ve somatik hipermutasyonun özgüllüğü daha sonra nasıl iyileştirdiğini açıklamaktadır. Bu, klinik rehberlik değil, referans amaçlı sunulan moleküler immünolojidir.
Temel sorular
- Sınırlı sayıda gen, nasıl geniş bir antikor repertuvarını kodlayabilmektedir?
- Kombinatoryal ve birleşme yeri çeşitliliğinin kaynakları nelerdir?
- Rekombinasyon, B hücre gelişimi sırasında nasıl hedeflenmekte ve düzenlenmektedir?
- Somatik hipermutasyon, antijenle karşılaşmadan sonra çeşitliliği nasıl artırmaktadır?
Anahtar kavramlar
- V, D ve J gen segmentleri
- Kombinatoryal çeşitlilik
- Birleşme yeri çeşitliliği
- Rekombinasyon sinyal dizileri
- RAG-1 ve RAG-2 rekombinazı
- N- ve P-nükleotit eklenmesi
- Somatik hipermutasyon
- Allelik dışlanma
Temel kuramlar
- Gen segmentlerinin somatik rekombinasyonu
- Antikor çeşitliliği, tam genler olarak kodlanmak yerine ayrı germ hattı V, D ve J segmentlerinin somatik olarak yeniden düzenlenmesiyle oluşturulmaktadır; bu keşif için Tonegawa Nobel Ödülü'nü almıştır.
Mekanizmalar
B hücre gelişimi sırasında, gen segmentlerini çevreleyen rekombinasyon sinyal dizileri, lenfoid-özgül rekombinazı (RAG-1 ve RAG-2) yönlendirerek ağır zincirler için bir V, bir D ve bir J segmentini, hafif zincirler için ise bir V ve bir J segmentini bir araya getirmekte, aradaki DNA'yı silmekte ve seçilen segmentleri birleştirmektedir. Çeşitlilik üç ana yolla ortaya çıkmaktadır: birçok olası segment kombinasyonundan ve farklı ağır ve hafif zincirlerin eşleşmesinden kaynaklanan kombinatoryal çeşitlilik; nükleotit kaybı, kalıp-bağımsız N-nükleotit eklenmesi ve birleşme yerlerindeki palindromik P-nükleotitler dahil olmak üzere hassas olmayan birleşmeden kaynaklanan birleşme yeri çeşitliliği ki bu, varyasyonu üçüncü tamamlayıcılık belirleyici bölgede yoğunlaştırmaktadır; ve germinal merkezlerde antijenle karşılaşmadan sonra, afinite olgunlaşmasının temeli olarak değişken bölge boyunca nokta mutasyonları sokan somatik hipermutasyon. Allelik dışlanma, her B hücresinin tek bir özgüllük ifade etmesini sağlamaktadır.
Klinik önem
Rekombinasyon mekanizmasındaki kusurlar, şiddetli kombine immün yetmezlik (severe combined immunodeficiency) formlarına neden olabilmekte ve aynı DNA kırılma süreçleri, belirli lenfoid translokasyonların kökeniyle ilişkili olabilmektedir; konu ayrıca araştırma ve tanıda kullanılan repertuvar dizileme yöntemlerinin de temelini oluşturmaktadır. Bu bağlantılar açıklayıcı nitelikte olup, bireysel klinik kararlar için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Tonegawa'nın 1970'lerin sonlarındaki deneyleri, immünoglobulin genlerinin somatik hücrelerde yeniden düzenlendiğini göstererek, her antikorun özel bir germ hattı geni tarafından kodlandığı fikrini çürütmüştür. Sonraki çalışmalar, rekombinasyon sinyal dizilerini, RAG rekombinazı ve birleşme yeri çeşitliliği ile somatik hipermutasyonun katkılarını tanımlayarak, repertuvar oluşumunun modern resmini oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Susumu Tonegawa
- Frederick Alt
- David Baltimore
- George Yancopoulos
İlgili konular
Temel eserler
- tonegawa-1983
- bassing-2002
Sıkça sorulan sorular
- Kombinatoryal ve birleşme yeri çeşitliliği arasındaki fark nedir?
- Kombinatoryal çeşitlilik, V, D ve J segmentlerinin ve ağır-hafif zincir eşleşmelerinin birçok olası kombinasyonundan kaynaklanmaktadır; birleşme yeri çeşitliliği ise segment sınırlarında gerçekleşen hassas olmayan birleşme ve nükleotit eklenmesinden kaynaklanmakta olup, özellikle üçüncü hiperdeğişken döngüde yoğunlaşmaktadır.
- V(D)J rekombinasyonu, sınıf değişimi ile aynı mıdır?
- Hayır. V(D)J rekombinasyonu, antijen özgüllüğünü belirleyen değişken bölgeyi bir araya getirirken, sınıf değişimi rekombinasyonu daha sonra ağır zincir sabit bölgesini ve dolayısıyla antikor sınıfını değiştirmektedir.