Hemoglobinopatiler
Hemoglobinopatiler, kırmızı kan hücrelerinin oksijen taşıyan proteini olan hemoglobinin kalıtsal bozukluklarından oluşan bir gruptur. Bunlar, iki geniş mekanistik sınıfa ayrılmaktadır: mutasyonun bir globin zincirinin amino asit dizisini değiştirdiği yapısal varyantlar (orak hücre hemoglobini prototipidir) ve bir globin zincirinin az miktarda üretildiği talasemiler. Dünya genelindeki en yaygın monogenik hastalıklardan bazıları arasında yer almaktadırlar.
Tanım
Hemoglobinopatiler, hemoglobinin bir veya daha fazla globin zincirinin yapısının, sentezinin veya stabilitesinin anormal olduğu kalıtsal durumlardır; bu durumlar yapısal varyant bozuklukları (örn. orak hücre hastalığı) veya globin sentezinde niceliksel eksiklikler (talasemiler) ile sonuçlanmaktadır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu hemoglobinin kalıtsal bozukluklarına ve klinik hematolojide bunlarla birlikte gruplandırılan yakın ilişkili kalıtsal kırmızı kan hücresi bozukluklarına yönlendirmektedir. Niteliksel (yapısal) ve niceliksel (talasemik) kusurlar arasındaki ayrımı, globin lokuslarının genetiğini ve sıtma seçilimiyle şekillenen küresel epidemiyolojiyi tanıtmaktadır. Bireysel durumlarla ilgili ayrıntılı girdiler alt başlıklarda sunulmaktadır; bu düğüm, klinik bir rehberlikten ziyade genel bir yönlendirici bakış açısı sunmaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Belirli bir bozukluk, hemoglobinin yapısal (niteliksel) bir varyantı mı yoksa sentez (niceliksel) bir kusuru mudur?
- Hangi globin gen kümesi (alfa veya beta) etkilenmektedir ve bu durum klinik zamanlama ve şiddetle nasıl ilişkilendirilmektedir?
- Popülasyon genetiği ve sıtma seçilimi, bu bozuklukların coğrafi dağılımını nasıl açıklamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Yapısal (niteliksel) hemoglobin varyantları
- Talasemiler (niceliksel globin sentezi kusurları)
- Alfa- ve beta-globin gen kümeleri
- Sıtmaya karşı heterozigot (taşıyıcı) avantajı
- Varyant tespiti için hemoglobin elektroforezi ve HPLC
- Yenidoğan ve taşıyıcı taraması
- Bileşik heterozigotluk (örn. HbS/beta-talasemi)
Mekanizmalar
Yetişkin hemoglobini (HbA), her biri bir hem grubu bağlayan iki alfa- ve iki beta-globin zincirinden oluşan bir tetramerdir. Globin genlerindeki mutasyonlar, hastalığı iki ana yolla ortaya çıkarmaktadır. Yapısal varyantlarda, bir kodlama değişikliği bir globin zincirini öyle bir şekilde değiştirmektedir ki, ortaya çıkan hemoglobin polimerize olmakta, kararsız hale gelmekte veya oksijen afinitesi değişmektedir; tek bir sübstitüsyonun deoksijenize HbS'nin polimerize olmasına neden olduğu orak hücre hemoglobini, bu durumun arketipidir. Talasemilerde ise mutasyonlar, normal bir globin zincirinin sentezini azaltmakta veya tamamen ortadan kaldırmaktadır; bu nedenle etkilenmeyen zincirler aşırı miktarda birikmekte, çökelmekte ve kırmızı kan hücresi öncüllerine ve olgun hücrelere zarar vererek etkisiz eritropoez ve hemolize neden olmaktadır. Alfa- ve beta-globin kümeleri fetal hemoglobinden yetişkin hemoglobine gelişimsel geçişle ifade edildiği için, beta-zincir bozuklukları yalnızca perinatal geçişten sonra klinik olarak belirgin hale gelmekte, şiddetli alfa-zincir bozuklukları ise intrauterin dönemde (in utero) ortaya çıkmaktadır.
Klinik önem
Hemoglobinopatiler, dünya genelindeki kalıtsal anemilerin büyük bir kısmını oluşturmakta ve yenidoğan taraması, taşıyıcı tespiti ve transfüzyon uygulamalarıyla kesişmektedir. Yapısal ve talasemik ayrımını anlamak, hemoglobin analizini ve aile öykülerini yorumlamak için temel niteliktedir. Bu girdi, bozuklukları bir bilgi alanı olarak tanımlamakta olup, bireyselleştirilmiş tanı veya yönetimin yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
Hemoglobinopatiler, sıtmanın tarihsel olarak endemik olduğu bölgelerde — Sahra Altı Afrika, Akdeniz havzası, Orta Doğu, Hint altkıtası ve Güneydoğu Asya — yoğunlaşmaktadır; bu durum, şiddetli sıtmaya karşı bir heterozigot sağkalım avantajını yansıtmaktadır. Nüfus hareketleri o zamandan beri onları küresel olarak dağıtmıştır. Weatherall ve arkadaşları, onları yıllık yüz binlerce etkilenen doğum ve daha önce az etkilenen bölgelerde artan prevalans ile yükselen bir küresel sağlık yükü olarak tanımlamaktadırlar.
Tarihçe
Bu bozuklukların moleküler dönemi, Pauling ve arkadaşları 1949'da orak hücre anemisinin moleküler bir hastalık olduğunu tanımladıklarında başlamıştır. Ingram daha sonra kusuru tek bir amino asit sübstitüsyonuna lokalize ederek, hastalığı tanımlanmış bir mutasyona kadar izlenen ilk protein olarak hemoglobini belirlemiştir. Talasemiler üzerine yapılan paralel çalışmalar, onları globin sentezinin niceliksel kusurları olarak tanımlamıştır. Bu alellerin yüksek sıklığının sıtma seçilimini yansıttığı (sıtma hipotezi) kabulü, klinik hematolojiyi popülasyon genetiğiyle ilişkilendirmiş ve merkezi bir düzenleyici fikir olarak kalmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- David Weatherall
- Thomas N. Williams
- Linus Pauling
- Vernon Ingram
- Martin Steinberg
İlgili konular
Temel eserler
- weatherall-2010
- williams-weatherall-2012
- piel-2017
- rund-2005
Sıkça sorulan sorular
- Yapısal bir hemoglobin varyantı ile talasemi arasındaki fark nedir?
- Yapısal bir varyant niteliksel bir kusurdur: globin zinciri normal miktarlarda üretilmekte ancak değişmiş bir diziye sahip olmaktadır (örneğin orak hücre hemoglobini). Bir talasemi ise niceliksel bir kusurdur: normal bir globin zinciri azaltılmış miktarda üretilmekte, diğer zincirleri zararlı bir fazlalıkta bırakmaktadır.
- Hemoglobinopatiler neden dünyanın bazı bölgelerinde yaygındır?
- Tek bir hemoglobinopati aleli taşımak, şiddetli sıtmaya karşı kısmi koruma sağlayabilmektedir; bu nedenle bu aleller, tarihsel olarak sıtmanın endemik olduğu bölgelerde bir heterozigot (taşıyıcı) avantajı aracılığıyla yüksek sıklığa ulaşmıştır.