Hemoglobin Varyantları ve Dengesiz Hemoglobin
Hemoglobin varyantları, bir globin zincirinin amino asit dizisini değiştiren mutasyonlar sonucunda ortaya çıkan hemoglobinin yapısal formlarıdır. Çoğu klinik olarak sessiz olmakla birlikte, bazıları molekülün çözünürlüğünü, oksijen afinitesini veya stabilitesini değiştirebilmektedir. Dengesiz hemoglobinler, değişime uğramış zincirin eritrositler (kırmızı kan hücreleri) içinde çökerek, eritrosit sağkalımını kısaltan ve hemolitik anemiye yol açabilen inklüzyonlar oluşturduğu bir alt grubu temsil etmektedir.
Tanım
Hemoglobin varyantları, bir globin genindeki mutasyonlar sonucunda proteinin amino asit dizisini değiştiren, yapısal olarak anormal hemoglobinler olarak tanımlanmaktadır; dengesiz hemoglobinler ise, değişime uğramış yapılarının eritrosit (kırmızı kan hücresi) içinde denatürasyona uğramasına ve çökmesine yol açarak inklüzyonlar oluşturan ve eritrosit sağkalımını azaltan varyantlardır.
Kapsam
Bu konu, yapısal (kalitatif) hemoglobin varyantlarını bir sınıf olarak, değişmiş çözünürlük, oksijen afinitesi ve stabilitenin sonuçlarını ve inklüzyon cisimcikleri oluşturmak üzere çöken dengesiz hemoglobinlerin ayrımını ele almaktadır. Orak hücre hastalığı, klinik olarak en önemli yapısal varyant olup, kendi girişinde ele alınmakta ve burada çapraz referans verilmektedir. Bu metin, bir referans genel bakışı niteliğinde olup, kişiselleştirilmiş klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Tek bir amino asit değişikliği, hemoglobinin çözünürlüğünü, oksijen afinitesini veya stabilitesini nasıl değiştirebilmektedir?
- Hemoglobin varyantlarının çoğu klinik olarak sessizken, neden yalnızca birkaçı hastalığa yol açmaktadır?
- Dengesiz bir hemoglobini diğer yapısal varyantlardan ayıran özellikler nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Yapısal (kalitatif) hemoglobin varyantı
- Değişmiş oksijen afinitesi (yüksek ve düşük afiniteli varyantlar)
- Dengesiz hemoglobin ve inklüzyon (Heinz) cisimciği oluşumu
- Varyant çözünürlüğü ve polimerizasyon
- Hemoglobin elektroforezi ve HPLC ile saptama
- Klinik olarak sessiz varyantlar ile klinik olarak anlamlı varyantlar
- Yaygın yapısal varyantlar olarak Hb C ve Hb E
Mekanizmalar
Bir globin genindeki bir mutasyon, bir globin zincirindeki amino asitleri ikame edebilir, silebilir veya uzatabilir; bu durum yapısal olarak anormal bir hemoglobinin üretimine yol açabilmektedir. Fonksiyonel sonuç, değişikliğin konumuna bağlı olmaktadır. Temas yüzeylerindeki ikameler, yüksek ve düşük afiniteli durumlar arasındaki dengeyi kaydırabilmekte, oksijeni aşırı sıkı tutan veya çok kolay serbest bırakan varyantların oluşumuna yol açabilmektedir. Çözünürlüğü etkileyen değişiklikler, kristalizasyonu veya polimerizasyonu teşvik edebilmektedir. Globin zincirinin katlanmasını veya heme bağlanmasını bozan mutasyonlar, dengesiz hemoglobinlere yol açmaktadır: zincir denatüre olmakta, eritrosit (kırmızı kan hücresi) zarına bağlı inklüzyon (Heinz) cisimcikleri olarak çökmekte ve etkilenen hücreler erken uzaklaştırılmakta, bu da hemolitik anemiye neden olmaktadır. Birçok pozisyonun fonksiyonel bir etki olmaksızın ikameyi tolere edebilmesi nedeniyle, varyantların çoğu klinik olarak sessizdir ve hemoglobin analizi sırasında tesadüfen keşfedilmektedir.
Klinik önem
Hemoglobin varyantlarına hemoglobin elektroforezi ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) analizlerinde rutin olarak rastlanılmaktadır. Klinik olarak sessiz varyantları, değişmiş oksijen taşınımına veya hemolize neden olanlardan ayırt etmek, bu testlerin yorumlanmasının önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Bu giriş, referans ve eğitim amaçlı olarak bu sınıfı tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Yüzlerce yapısal hemoglobin varyantı kataloglanmış olmakla birlikte, yalnızca birkaçı kayda değer bir popülasyon sıklığında görülmektedir. Özellikle Hb C ve Hb E, sırasıyla Batı Afrika ve Güneydoğu Asya'da yaygın olarak bulunmaktadır; bu bölgelerde, diğer hemoglobinopati alelleri gibi, sıklıkları sıtma seçilimiyle ilişkilendirilmektedir. Williams ve Weatherall, bu varyantları kalıtsal hemoglobin bozukluklarının daha geniş, küresel olarak dağılmış yükü içerisinde konumlandırmaktadır.
Tarihçe
Orak hücre hemoglobininin moleküler bir hastalık olarak tanınmasını takiben, hemoglobinin elektroforez ile yapılan araştırmaları, çoğu keşfedildiği yere göre adlandırılmış, giderek artan bir yapısal varyant kataloğunu ortaya koymuştur. Perutz'un hemoglobin yapısı üzerine yaptığı kristalografik çalışmalar, spesifik ikamelerin oksijen bağlanmasını ve stabilitesini nasıl değiştirdiğini anlamak için bir çerçeve sağlamış; dengesiz hemoglobinlerin sistematik incelenmesi ise denatürasyon ve inklüzyon cisimciği oluşumunun hemolize nasıl yol açtığını açıklığa kavuşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- David Weatherall
- Thomas N. Williams
- Max Perutz
- Hermann Lehmann
İlgili konular
Temel eserler
- williams-weatherall-2012
- weatherall-2010
Sıkça sorulan sorular
- Tüm hemoglobin varyantları zararlı mıdır?
- Hayır. Yapısal hemoglobin varyantlarının çoğu klinik olarak sessizdir ve tesadüfen tespit edilmektedir; yalnızca oksijen afinitesini, çözünürlüğünü veya stabilitesini değiştirenler klinik etkilere yol açma eğilimindedir.
- Bir hemoglobini 'dengesiz' yapan nedir?
- Dengesiz bir hemoglobin, uygun katlanmayı veya heme bağlanmasını bozan bir mutasyon taşımaktadır; bu durum molekülün denatüre olmasına ve eritrosit (kırmızı kan hücresi) içinde inklüzyon cisimcikleri olarak çökmesine yol açarak hücrenin sağkalımını kısaltmakta ve potansiyel olarak hemolitik anemiye neden olabilmektedir.