Protein Katlanması ve Moleküler Şaperonlar
Protein katlanması, yeni sentezlenmiş bir polipeptidin işlevi için gerekli olan spesifik üç boyutlu yapısını kazanma sürecidir. Katlanma bilgisi amino asit dizisinde yer almaktadır, ancak hücre içi kalabalık ortamda birçok protein kendi başına güvenilir bir şekilde katlanamamaktadır. Moleküler şaperonlar, katlanmamış veya kısmen katlanmış zincirlere bağlanarak bunların kümelenmesini (agregasyonunu) önleyen ve doğal (native) durumlarına ulaşmalarına yardımcı olan proteinlerdir.
Tanım
Protein katlanması, bir polipeptidin doğal üç boyutlu konformasyonunu kazanmasıdır; moleküler şaperonlar ise nihai yapının bir parçası olmaksızın, doğal olmayan durumlara bağlanarak, kümelenmeyi önleyerek ve doğru katlanmayı teşvik ederek bu sürece yardımcı olan proteinlerdir.
Kapsam
Bu konu, protein katlanmasının termodinamik temelini, katlanma enerji peyzajını ve kümelenme sorununu, ayrıca katlanmaya yardımcı olan başlıca şaperon sistemlerini (ısı şoku proteinleri ve şaperoninler gibi) kapsamaktadır. Bu bir moleküler referanstır ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir proteinin katlanmış şeklini ne belirler?
- Hücre içinde katlanma neden seyreltik çözeltiye göre daha zordur?
- Şaperonlar, bir zincirin nihai yapısını belirlemeden katlanmasına nasıl yardımcı olur?
- Katlanma başarısız olduğunda ne olur?
Anahtar kavramlar
- Doğal konformasyon
- Katlanma enerji peyzajı
- Hidrofobik çöküş
- Kümelenme ve yanlış katlanma
- Moleküler şaperonlar
- Isı şoku proteinleri (Hsp70, Hsp90)
- Şaperoninler (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
- Proteostaz
Temel kuramlar
- Anfinsen'in termodinamik hipotezi
- Bir proteinin doğal yapısı, amino asit dizisi tarafından belirlenir ve fizyolojik koşullar altında en düşük serbest enerjiye sahip konformasyondur, bu nedenle katlanma talimatları diziye içseldir.
- Şaperon destekli katlanma
- Kalabalık hücrede, şaperonlar kendileri katlanma bilgisi içermezler, ancak doğal olmayan zincirlerin açıkta kalan hidrofobik bölgelerine geçici olarak bağlanarak katlanmaya kinetik olarak yardımcı olurlar, kümelenmeyi önlerler ve proteine doğal durumuna ulaşması için tekrarlayan şanslar verirler.
Mekanizmalar
Doğal katlanma, dizinin kodladığı en düşük serbest enerji durumu olduğundan (Anfinsen, 1973), bir polipeptit bu duruma doğru hunili bir enerji peyzajını keşfetmektedir. Ancak sitozolün yüksek protein konsantrasyonu, açıkta kalan hidrofobik segmentleri kümelenmeye yatkın hale getirmektedir. Hsp70 sistemi gibi şaperonlar, yeni sentezlenen ve stresle denatüre olmuş zincirlerdeki bu segmentlere bağlanırken, GroEL/GroES ve ökaryotik TRiC/CCT gibi şaperoninler substratları verimli katlanmayı destekleyen bir odacıkta çevrelemektedir; ATP güdümlü bağlanma ve salınım döngüleri, zinciri doğal durumuna ulaşana kadar korumaktadır (Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl vd., 2011; Kim vd., 2013).
Klinik önem
Katlanma başarısız olduğunda ve proteinler yanlış katlandığında veya kümelendiğinde, sonuç hastalığa katkıda bulunabilmektedir ve şaperon ağı, ayarlanması müdahale için bir yol olarak incelenen daha geniş proteostaz sisteminin bir parçasıdır (Balch vd., 2008). Bu madde, normal mekanizmayı ve genel önemini açıklamaktadır ve tanı veya tedavi için bir temel değildir.
Tarihçe
Anfinsen'in yirminci yüzyıl ortalarındaki yeniden katlanma deneyleri, dizinin yapıyı belirlediğini ortaya koyarak, katlanmayı bir kendi kendine birleşme sorunu olarak çerçevelemiştir. 1980'lerin sonlarından itibaren, ısı şoku proteinleri ve şaperoninlerin in vivo katlanmaya yardımcı olduğunun keşfedilmesi, bu prensibi kalabalık hücre gerçeğiyle uzlaştırmış ve şaperon alanı modern proteostaz kavramına doğru genişlemiştir (Hartl vd., 2011; Balch vd., 2008).
Öne çıkan isimler
- Christian Anfinsen
- F. Ulrich Hartl
- Arthur Horwich
- Manajit Hayer-Hartl
İlgili konular
Temel eserler
- anfinsen-1973
- hartl-2002
- hartl-2011
Sıkça sorulan sorular
- Dizi katlanmayı belirliyorsa, şaperonlara neden ihtiyaç duyulur?
- Dizi yine de nihai yapıyı belirtir, ancak kalabalık hücrede kısmen katlanmış zincirler, katlanmadan önce birbirine yapışabilir ve kümelenebilir. Şaperonlar bunu önler ve zincire doğal durumuna ulaşması için tekrarlayan şanslar verir; bu durumun ne olduğunu değiştirmezler.
- Moleküler şaperonlar, katlanmasına yardımcı oldukları proteinlerle aynı mıdır?
- Hayır. Şaperonlar, doğal olmayan zincirlere geçici olarak bağlanan ve nihai katlanmış ürünün bir parçası olmayan ayrı proteinlerdir.