Gonadotropin Regülasyonu ve GnRH
Gonadotropin regülasyonu, hipotalamusun gonadotropinler olan lüteinize edici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) salgısını hipofizden nasıl kontrol ettiğini açıklamaktadır. Kontrol edici sinyal, hipotalamik nöronlar tarafından belirli atımlar (pulslar) halinde salgılanan bir dekapeptit olan gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) olup, gonadotropin çıktısının paternini belirleyen şey, bu atımların sadece varlığı değil, aynı zamanda frekansıdır.
Tanım
Gonadotropin regülasyonu, LH ve FSH salgısının hipotalamik-hipofizer kontrolüdür; bu kontrol, yukarı akış kisspeptin sinyalizasyonu ve gonadal steroid geri bildirimi ile modüle edilen atımlı GnRH'nin atım frekansı aracılığıyla gonadotropin salım paternini belirlemektedir.
Kapsam
Bu konu, GnRH nöronlarını ve atım jeneratörünü, gonadotropin salgısının sürekli GnRH yerine atımlı GnRH'ye bağımlılığını, atım frekansının LH ve FSH'ye farklı şekilde kodlanmasını, GnRH nöronlarını harekete geçiren kisspeptin girdisini ve sisteme yönelik steroid geri bildirimini kapsamaktadır. Bu, bir fizyoloji referans konusudur ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Gonadotropin salgısını sürdürmek için GnRH neden atımlar halinde verilmelidir?
- GnRH atım frekansı LH ve FSH'yi farklı şekilde nasıl düzenlemektedir?
- GnRH atım jeneratörünü hangi yukarı akış sinyalleri harekete geçirmektedir?
- Gonadal steroidler, GnRH ve gonadotropin çıktısını modüle etmek için nasıl geri bildirimde bulunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- GnRH dekapeptit
- GnRH atım jeneratörü
- Hipofizer portal dolaşım
- LH ve FSH'nin atım frekansı kodlaması
- Kisspeptin / KISS1R (GPR54) sinyalizasyonu
- Gonadotrop duyarsızlaşması
- GnRH nöronları üzerinde steroid geri bildirimi
Temel kuramlar
- Atımlı GnRH gereksinimi
- Aralıklı GnRH verilmesi gonadotropin salgısını sürdürürken, sürekli verilmesi gonadotropu duyarsızlaştırmakta ve LH ile FSH'yi baskılamaktadır; bu nedenle hipofiz, GnRH atımlarının frekansını işlevsel sinyal olarak okumaktadır.
- Kisspeptin'in GnRH salgısının bir kapı bekçisi olarak rolü
- Kisspeptin'in reseptörü (GPR54/KISS1R) aracılığıyla sinyalizasyonu, GnRH nöronlarını aktive etmek için gereklidir; işlev kaybı mutasyonları, ergenlik gonadotropin salgısının başarısızlığına neden olmakta ve kisspeptin nöronlarını GnRH atım jeneratörünün yukarı akışına yerleştirmektedir.
Mekanizmalar
Hipotalamik GnRH nöronları, GnRH'yi epizodik patlamalar halinde hipofizer portal damarlara salgılayarak hipofiz gonadotroplarını aralıklı stimülasyona maruz bırakmaktadır. Knobil'in primat deneyleri, bu atımlılığın (pulsatilitenin) esas olduğunu ortaya koymuştur: aralıklı GnRH, LH ve FSH salgısını restore etmekte ve sürdürmekteyken, sürekli infüzyon reseptör desensitizasyonu (duyarsızlaşma) yoluyla bu salgıyı baskılamaktadır (Belchetz ve ark., 1978; Knobil, 1980). Atım frekansı kendi başına bilgilendiricidir; daha hızlı atımlar LH'yi, daha yavaş atımlar ise FSH'yi destekleme eğilimindedir. GnRH nöronları tek başına hareket etmemektedir; KISS1R (GPR54) aracılığıyla sinyal veren kisspeptin nöronları önemli bir uyarıcı etki sağlamakta olup, inaktive edici GPR54 mutasyonları olan insanlarda ergenlik için gerekli gonadotropin salgısı gerçekleşmemektedir (Seminara ve ark., 2003; Herbison, 2016). Gonadal steroidler, atım frekansını ve genliğini ayarlamak için bu ağ üzerinde geri bildirimde bulunmaktadır.
Klinik önem
Atımlı GnRH kontrolünü anlamak, fizyoloji düzeyinde, sürekli verilen GnRH'nin atımlar halinde verilene kıyasla üreme ekseni üzerinde neden zıt etkiler yarattığını ve kisspeptin sinyalizasyonundaki bozulmanın ergenliği neden olumsuz etkilediğini açıklamaktadır. Bu, mekanizma üzerine bir referans materyalidir; reçete niteliğinde değildir ve dozaj veya bireysel yönetimi ele almamaktadır.
Tarihçe
GnRH, 1970'lerin başında izole edilmiş ve dizilenmiştir. Knobil ve arkadaşları daha sonra, hipofizi harekete geçiren hipotalamik sinyalin atımlı olduğunu göstermişlerdir; bu bulgu, üreme nöroendokrinolojisini GnRH atım jeneratörü etrafında yeniden şekillendirmiştir (Belchetz ve ark., 1978; Knobil, 1980). 2003 yılında GPR54'teki mutasyonların ergenliği bozduğunun keşfedilmesi, kisspeptin sinyalizasyonunu GnRH nöronlarının temel bir yukarı akış düzenleyicisi olarak tanımlamıştır (Seminara ve ark., 2003) ve sonraki çalışmalar kisspeptini atım üretimi modellerine entegre etmiştir (Herbison, 2016).
Tartışmalar
- GnRH atım jeneratörünün hücresel temeli nedir?
- Ritmik GnRH çıktısının GnRH nöronlarının içinde içsel olarak mı ortaya çıktığı, yoksa yukarı akış kisspeptin (KNDy) nöronal ağları tarafından mı dayatıldığı aktif bir soru olmaya devam etmektedir; kanıtlar giderek kisspeptin nöron popülasyonları için önemli bir rolü desteklemektedir.
Öne çıkan isimler
- Ernst Knobil
- Allan Herbison
- Stephanie Seminara
- Andrew Schally
- Roger Guillemin
İlgili konular
Temel eserler
- belchetz-1978
- knobil-1980
- seminara-2003
Sıkça sorulan sorular
- Sürekli GnRH, gonadotropinleri uyarmak yerine neden baskılamaktadır?
- Sürekli GnRH, hipofiz gonadotropunu duyarsızlaştırmakta, bu nedenle LH ve FSH salgısı düşmektedir; sadece aralıklı, atımlı GnRH normal gonadotropin çıktısını sürdürmektedir.
- GnRH atım frekansı LH ve FSH'yi farklı şekilde nasıl etkilemektedir?
- Daha hızlı GnRH atım frekansları LH salgısını destekleme eğilimindeyken, daha yavaş frekanslar FSH'yi desteklemektedir; bu nedenle gonadotrop, iki gonadotropinin göreceli çıktısını belirlemek için atım frekansını kodlamaktadır.