Gen İfadesi İmzaları ve Prognostik Belirteçler
Gen ifadesi imzası, bir hastalığın olası seyri gibi biyolojik bir durum hakkında bilgi taşıyan, birleşik ifade paternine sahip tanımlanmış bir gen setidir. Onkolojide, kantitatif ifade ölçümlerinden türetilen çoklu gen imzaları, tümör biyolojisini bir risk tahmini şeklinde özetleyen prognostik belirteçler olarak kullanılmaktadır.
Tanım
Gen ifadesi imzası, kantitatif olarak ölçülen, tanımlanmış bir sonuç veya fenotiple ilişkili çoklu gen ifade paternidir; hastalığın doğal seyrini tahmin etmek için kullanıldığında prognostik bir belirteç olarak işlev görmektedir.
Kapsam
Bu konu, çoklu gen imzalarının ifade verilerinden nasıl türetildiğini, prognostik ve prediktif belirteçler arasındaki ayrımı, bir imzanın klinik olarak güvenilir hale gelmeden önce gereken doğrulama adımlarını ve kavramın örnekleri olarak dönüm noktası niteliğindeki meme kanseri imzalarını kapsamaktadır. Konu, imzaları bireysel tedavi kararlarının bir kaynağı olarak değil, metodolojik ve kanıta dayalı bir başlık olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Çoklu gen imzası nasıl türetilmekte ve bir risk skoruna nasıl indirgenmektedir?
- Prognostik ve prediktif belirteç arasındaki fark nedir?
- Bir imzanın güvenilir olması için hangi doğrulama gerekmektedir?
- İmzalar, temel ifade-ölçüm platformuyla nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Çoklu gen imzası
- Prognostik ve prediktif belirteçler
- Risk skoru ve sınıflandırma
- Eğitim ve bağımsız doğrulama
- Aşırı uyum (overfitting) ve tekrarlanabilirlik
Mekanizmalar
İmzalar, bilinen sonuçlara sahip örneklerde birçok genin ifadesi ölçülerek oluşturulmakta, ardından istatistiksel öğrenme kullanılarak sonuç gruplarını en iyi ayıran bir gen alt kümesi ve ağırlıklar seçilmektedir; sonuç bir sınıflandırıcı veya sürekli bir risk skorudur. Bu tür modeller eğitim verilerindeki gürültüyü (noise) uyarlayabildiğinden, ayrı kohortlarda bağımsız doğrulama esastır ve tedaviden bağımsız olarak sonucu tahmin eden bir belirteç (prognostik) ile belirli bir tedaviden fayda sağlayıp sağlamayacağını öngören bir belirteç (prediktif) birbirinden ayırt edilmektedir. 70-genli meme kanseri imzası (van 't Veer et al., 2002) ve 21-genli nüks skoru (Paik et al., 2004) bu şekilde türetilmiş temel örneklerdir ve prospektif değerlendirme (Cardoso et al., 2016) klinik kullanımı desteklemek için gereken kanıt düzeyini göstermektedir.
Klinik önem
İfade imzaları bazı kanserlerde prognostik bilgi olarak rapor edilmekte ve bunların türetilme ve doğrulama süreçlerini anlamak, bu tür raporları değerlendirmenin bir parçasıdır. Bu madde, imzaların arkasındaki metodolojiyi ve kanıtları açıklamaktadır; klinisyenler tarafından uygulanan doğrulanmış testlere ve klinik kılavuzlara bağlı olan belirli testleri, eşikleri veya tedavileri önermemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu kavram, 70-genli imza (van 't Veer et al., 2002) ve 21-genli nüks skoru (Paik et al., 2004) ile temellendirilmekte olup, imza rehberliğinde bir stratejinin prospektif değerlendirmesi randomize bir çalışmada (Cardoso et al., 2016) rapor edilmiştir. Bu çalışmalar aynı zamanda keşiften bağımsız ve prospektif doğrulamaya doğru ilerlemeyi de göstermektedir.
Tarihçe
İfade paternlerinin sonucu tahmin edebileceği fikri, 2000'li yılların başında meme kanserinde gösterilmiştir; ilk olarak 70-genli imza (van 't Veer etm., 2002) ve ardından 21-genli nüks skoru (Paik etm., 2004) ile. 70-genli imzanın değerlendirilmesi gibi sonraki prospektif çalışmalar (Cardoso etm., 2016), bir imzaya göre hareket etmenin karar verme sürecini iyileştirip iyileştirmediğini ele almıştır.
Tartışmalar
- Bir imzanın güvenilir olması için ne kadar doğrulama yeterlidir?
- İstatistiksel öğrenme ile türetilen imzalar aşırı uyum (overfitting) riski taşımakta ve yeni kohortlarda tekrarlanamayabilmektedir; bu nedenle, bir imzanın güvenilir kabul edilmesi için bağımsız ve ideal olarak prospektif doğrulama gerekmektedir; ne kadar kanıtın yeterli olduğu aktif bir soru olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Laura van 't Veer
- Soonmyung Paik
- Fatima Cardoso
İlgili konular
Temel eserler
- vantveer-2002
- paik-2004
- cardoso-2016
Sıkça sorulan sorular
- Prognostik ve prediktif belirteç arasındaki fark nedir?
- Prognostik bir belirteç, tedaviden bağımsız olarak hastalığın olası seyrini tahmin ederken, prediktif bir belirteç, bir hastanın belirli bir tedaviden fayda sağlayıp sağlamayacağını tahmin etmektedir; tek bir imza bunlardan biri, diğeri veya her ikisi olabilir ve bu durum uygun çalışma tasarımlarıyla belirlenmelidir.
- Bir gen imzası neden bağımsız kohortlarda doğrulanmalıdır?
- İmzalar, modellere veri uydurularak türetilmekte olup, bu modeller eğitim setine özgü gürültüyü (noise) yakalayabilmektedir; imzanın ayrı kohortlarda test edilmesi, sonuçla olan ilişkisinin gerçek ve tekrarlanabilir olup olmadığını göstermektedir.
Bu kavram için yöntemler
- Gene Set Enrichment Analysis
- Machine learning-assisted gene set enrichment analysis
- Bayesian Gene Set Enrichment Analysis
- Machine learning-assisted pathway enrichment analysis
- Bayesian Pathway Enrichment Analysis
- Pathway Enrichment Analysis
- Multi-omics gene set enrichment analysis
- RNA-seq Differential Expression